보건복지부 급여확대 고시개정 후 신규 경구 항응고제(NOAC)의 처방률이 증가할 수 있었던 배경에는 효과 및 안전성에 대한 탄탄한 근거들이 있다. NOAC은 각 연구들에서 와파린 대비 뇌졸중 또는 전신성색전증 예방효과를 입증하고 있다.

ROCKET-AF / 리바록사반

리바록사반의 대표 3상임상은 ROCKET-AF 연구(NEJM 2011;365:883-891)다. 이 연구에서 리바록사반은 뇌졸중 및 색전증 예방에서 와파린 대비 비열등성을 입증했다. ROCKET-AF는 이중맹검 대조군 연구로 1만 4264명의 비판막성 심방세동 환자를 리바록사반 1일 20mg군과 와파린(INR 2.5 목표)군으로 무작위 분류했고, 1차 종료점으로 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방에서의 비열등성을 평가했다.

환자들은 뇌졸중, 고혈압 병력 등이 있었고, 약 90%가 CHADS2 3점 이상이었다. 또 다른 항혈전제 임상 등록환자보다 점수가 높았다. 뇌졸중 및 색전증 분석결과 리바록사반군 연간 1.7%, 와파린군 2.2%로 리바록사반이 위험도를 21% 낮춰 비열등성을 입증했다. Intention-to-treat(ITT) 분석에서도 리바록사반군 2.1%, 와파린군 2.4%로 위험도가 12% 낮은 것으로 나타났다. 전체 출혈은 각각 14.9%, 14.5%로 비슷하게 나타났다.

RE-LY / 다비가트란

다비가트란 대표 연구인 RE-LY(NEJM 2009;361:1139-1151)에서는 비판막성 심방세동 환자 1만 8113명을 대상으로 했다.

글로벌 3상 무작위 연구로, 다비가트란 1일 2회 110mg 또는 150mg과 와파린 간 뇌졸중 예방의 비열등성을 평가했다. 1차 종료점은 뇌졸중(출혈성 포함)과 전신성 색전증 발생률이었다. 2차 종료점은 모든 원인에 의한 사망, 뇌졸중(출혈성 포함), 전신성 색전증, 폐색전증, 급성 심근경색증 및 혈관 사망(출혈로 인한 사망 포함) 발생률이었다.

평균 2년 관찰결과 와파린군의 1차 종료점 발생률은 1.69%였고 다비가트란 110mg군은 1.53%, 150mg군은 1.11%로 나타나 다비가트란군의 위험도가 각각 9%, 34% 감소한 것으로 나타났다(P＜0.001).
주요출혈은 와파린군 3.36%, 다비가트란 110mg 2.71%(P=0.003), 150mg군 3.11%(P=0.31)로 나타나 110mg군에서 큰 폭으로 출혈위험이 감소했다.

추가적으로 출혈성 뇌졸중 발생률은 와파린군에서 0.38%, 다비가트란 110mg군 0.12%, 150mg군 0.10%로 차이를 보였다(P＜0.001). 사망률에서도 각각 4.13%, 3.75%(P=0.13), 3.64%(P=0.051)로 차이가 있었다.
다비가트란 110mg은 뇌졸중 및 전신성 색전증에서 와파린과 유의한 수준의 혜택을 보였지만, 주요출혈 발생률이 낮았다. 150mg은 역으로 뇌졸중 및 전신성 색전증은 감소했지만, 주요출혈은 와파린군과 유사했다.

ARISTOTLE  / 아픽사반

ARISTOTLE 연구(NEJM 2011;365:981-992)에서는 Xa 인자 억제제인 아픽사반이 와파린 대비 우수한 혜택을 보였다. 게다가 출혈, 사망률도 낮게 나타났고 이전 와파린 사용 여부에 상관없이 높은 효과를 보였다는 점이 높은 평가를 받았다.

ARISTOTLE 연구는 39개 도시 1034개 의료기관에서 1만 8201명을 대상으로 진행한 무작위 이중맹검 연구로, 아픽사반(1일 2회 5mg)과 와파린 간 뇌졸중 및 색전증 예방과 출혈, 사망률을 비교했다. 평균 1.8년 관찰한 결과 뇌졸중 및 색전증 발생률은 아픽사반군 1.27%, 와파린군 1.6%로 와파린 대비 위험도가 21% 낮았다(P=0.011). 주요 출혈도 각각 2.13%, 3.09%로 위험도가 31% 더 낮았다(P=0.001). 사망률도 11% 낮았다. 특히 출혈성 뇌졸중의 경우는 50%가량 감소했고, 주요 하위그룹에서 모두 일관된 결과를 보였다.

연구결과 관련 전문가들은 임상적인 부분에서도 와파린을 상회한다고 평가했다. 임상적으로 정기적인 관찰이 없어도 되고, 다른 약물이나 음식과의 상호작용도 적어 환자의 순응도 향상으로 이어질 수 있다는 의견도 제시됐다.

한편 연구기간 동안 중간에 약물을 중단하는 비율도 낮은 것으로 보고돼 내인성에서도 긍정적인 면모를 보였다.

ENGAGE AF-TIMI 48 / 에독사반

에독사반은 가장 최근에 승인받은 약물로 ENGAGE AF-TIMI 48 연구(NEJM 2013;369:2093-2104)가 주요 근거다. 이 연구는 무작위 대조군 이중맹검 임상연구로 중등 ~ 고위험 심방세동 환자 2만 1105명을 무작위로 와파린군과 에독사반 1일 1회 60mg군과 30mg군으로 분류했다. 1차 종료점은 뇌졸중 또는 전신성 색전증 발생이었고, 예방효과의 비열등성을 보고자 했다. 이와 함께 주요출혈 위험도 함께 평가했다.
평균 2.8년 시점 연간 1차 종료점 빈도는 와파린군(TTR 중앙값 68.4%)이 1.50%, 에독사반 60mg군 1.18%로 비열등성을 달성했다(HR 0.79, 비열등성 기준 P＜0.001). 에독사반 30mg군 역시 연간 발생률 1.61%로 비열등성을 입증했다(HR 1.07, 비열등성 기준 P=0.005). 게다가 전체 환자들을 대상으로 한 ITT 분석에서는 와파린 대비 고용량 에독사반(HR 0.87, P=0.08)의 예방효과가 저용량(HR 1.13, P=0.10)에 비해 우수한 것으로 나타났다.

연간 주요출혈 위험은 와파린군 3.43% 대 에독사반 60mg군 2.75%(HR 0.80, P＜0.001) 대 에독사반 30mg군 1.61%(HR 0.47, P＜0.001)로 에독사반이 우수한 안전성을 보였다. 연간 심혈관 원인 사망률은 3.17% 대 2.74%(HR 0.86, P=0.01) 대 2.71%(HR 0.85, P=0.008)로 역시 유의한 차이가 나타났다.