근거중심의학(evidenced-based medicine)에서 무작위 대조군 임상시험은 높은 수준의 근거로 평가받지만, 임상시험인만큼 실제 진료현장과의 온도차는 피할 수 없는 과제로 지적된다. 이런 점을 고려할 때 신규 경구 항응고제(NOAC)가 리얼월드(real-world) 적용 자료에서도 유의한 혜택을 보여주고 있다는 점은 고무적이다. 임상시험을 통해 확인된 NOAC의 혜택과 안전성 근거 위에 실제 임상현장에서 세부적인 적용전략을 제시해주고 있기 때문이다.

리바록사반 리얼월드 데이터
REVISIT-US·XANTUS

리바록사반은 지난 4월 개최된 제12회 유럽심부정맥학회(ECAS) 연례학술대회에서 2만 3000여 명을 대상으로 한 리얼월드 연구인 REVISIT-US를 통해 와파린 대비 허혈성 뇌졸중 발생률 감소효과를 입증한 바 있다.

REVISIT-US 연구는 US MarketScan에 청구된 비판막성 심방세동 환자들을 회귀적으로 분석했다. 비판막성 심방세동 환자 중 리바록사반 복용군(1만 1411명)과 와파린군(1만 1411명)의 자료를 모집해 허혈성 뇌졸중 및 출혈 발생률을 비교했다.

분석결과 허혈성 뇌졸중 위험은 와파린군 대비 리바록사반군에서 29%, 두개내출혈 위험은 47% 감소했다. 단 허혈성 뇌졸중 위험감소는 통계적으로 유의하지 않았지만, 허혈성 뇌졸중과 두개내출혈을 통합적으로 분석했을 때는 위험도가 39% 유의하게 감소됐다.

연구주요 저자인 코네티컷대학 Craig Coleman 교수는 “REVIST-US 결과는 이전 ROCKET-AF, 또 다른 리얼월드 연구인 XANTUS에서 나타난 효과 및 안전성 프로파일을 보여주고 있다”며 “허혈성 뇌졸중과 두개내출혈 모두에 혜택을 보인 만큼 비판막성 심방세동 환자의 치료전략에 폭넓게 사용할 수 있다는 근거가 될 것으로 기대한다”고 밝혔다.

XANTUS 연구(European Heart Journal 2015년 9월 1일자 온라인판)는 지난해 발표된 리바록사반의 대표적인 리얼월드 데이터로 실제 임상현장의 효과 및 안전성을 평가했다. 유럽, 이스라엘, 캐나다의 311개 의료기관에서 리바록사반으로 치료받은 환자 6784명을 평가했다. 주요 아웃컴은 주요 출혈, 증상성 색전증 사건(뇌졸중, 전신성 색전증, 일과성허혈발작, 심근경색증), 모든 원인으로 인한 사망이었다. 대상 환자들의 위험도는 CHADS2 점수는 평균 2점, CHA2DS2-VASc 점수는 3.4점이었다.

평균 치료기간은 329일이었고, 평가결과 치료가 필요한 주요 출혈은 128건(100명년당 2.1건), 사망은 118건(100명년당 1.9건), 뇌졸중은 43건(100명년당 0.7건)이었다.

연구팀은 XANTUS가 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 라바록사반의 효과 및 안전성을 평가한 최초의 전향적 다국가 관찰연구라는 점을 강조하며 뇌졸중 및 주요 출혈 발생률이 일반 임상현장에서 적용할 수 있을 정도로 낮았다고 정리했다.

4만 4000여명 분석결과 내놓은 다비가트란
가장 최신의 다비가트란 리얼월드 연구는 지난해 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2015)에서 선보인 바 있다. 2개의 의료보험회사 자료(Truven MarketScan, Optum Clinformatics)에서 심방세동 환자 4만 4672명 자료를 분석한 연구의 중간결과로 다비가트란군 2만 2336명, 와파린군 2만 2336명의 32개월 자료에서 뇌졸중과 주요출혈 발생률을 평가했다.

뇌졸중 발생은 다비가트란군에서 65건, 와파린군 78건으로 각각 100명년당 0.73건, 1.08건으로 다비가트란군의 위험도가 28% 낮았다(HR 0.72, 95% CI 0.52-1.00).

주요출혈에서도 다비가트란군 395건, 와파린군 495건으로 100명년당 각각 4.47건, 6.42건으로 다비가트란군의 위험도가 26% 낮은 것으로 나타났다(HR 0.74, 95% CI 0.64-0.84). 추가적으로 위장관출혈 발생률은 다비가트란군에서 100명년당 2.69건, 와파린군에서 2.97건으로 유사했다.

연구 주요저자인 브리검여성병원 John Seeger 교수는 “의료보험 자료를 분석한 결과인 만큼 효과 및 안전성을 다시 한 번 확인할 수 있는 기회였고, 주요 3상임상인 RE-LY 연구와 일관된 맥락을 보여주고 있다”고 평했다.

이번 분석연구는 NOAC의 효과 및 안전성을 실제 임상에서 확인하고 처방패턴을 확인하기 위한 연구로 10만명까지 환자를 모집해 장기간 관찰할 계획이다.

올초 발표된 메타분석(Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 1월 26일자 온라인판) 역시 리얼월드에서 다비가트란의 입지를 확인해주고 있다. 메타분석이긴 하지만 관찰연구를 대상으로 했다. 연구에서는 2015년 3월 10일까지 와파린과 다비가트란을 비교한 7개 코호트 34만 8750명을 분석했다. 평균 2.2년간 관찰한 결과 뇌졸중 예방에서 다비가트란 150mg은 와파린과 동등한 것으로 나타났다(HR 0.92, P=0.066). 하지만 두개내출혈 위험도는 유의하게 감소했다(HR 0.44, P＜0.001).

한편 전남의대 박형욱 교수(전남대병원 순환기내과)는 지난해 대한심장학회 춘계학술대회에서 다비가트란 처방정보 20만여 건을 분석한 자료를 발표한 바 있다.

박 교수는 2010년 10월~2012년 10월 심방세동으로 진단받은 65세 이상 환자들의 자료를 모았고, 미국 메디케어(13만 4000명) 및 미국 건강보험(3만 8000명), 미국방부(DoD) 데이터베이스(2만 5000명), 덴마크 관찰연구(2만명), 아시아 심방세동 레지스트리(1만명) 등이 여기에 포함됐다.

분석결과 다비가트란은 와파린 대비 허혈성 뇌졸중 위험도를 20% 낮췄고, 두개내출혈 및 뇌내출혈 위험은 66~67%, 사망률은 14% 감소시킨 것으로 보고됐다.

위장관 출혈은 28% 증가했지만 나머지 출혈 사건 증가는 없었고, RE-LY 연구에서 다소 높았던 심근경색증은 오히려 감소된 것으로 나타났다.

아픽사반
타NOAC 대비 주요출혈 안전성 확보
아픽사반은 리얼월드 자료를 통해 안전성 관련 근거를 구축하고 있다. 특히 직접 헤드-투-헤드(head-to-head)는 아니지만 다른 NOAC들과의 비교 자료를 제시해준다는 점에서도 눈길이 간다. 작년 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2015)에서는 아픽사반 5mg, 다비가트란 150mg, 리바록사반 20mg의 주요출혈 위험을 비교한 연구(Circulation 2015;132:A18465)가 발표됐다. 이 연구에서는 아픽사반 5mg만 와파린 대비 주요출혈 위험을 감소시킨 것으로 나타났다.

영국 버밍험대학 Gregory Y. Lip 교수팀은 MarketScan과 Medicare의 2012년 1월 ~ 2013년 12월 보험자료에서 경구 항응고제를 새롭게 처방받은 18세 이상 비판막성 심방세동 환자들을 회귀적으로 분석했다.

총 2만 6604명을 분석했고 환자들은 용량을 보정한 와파린(1만 2713명, 47.79%), 아픽사반 5mg(3768명, 14.16%), 다비가트란 150mg(3768명, 14.16%), 리바록사반 20mg(8066명, 30.32%)을 투여받고 있었다. 환자들의 평균 연령은 와파린군 72.5세, 아픽사반군 67세, 리바록사반군 65.2세, 다비가트란군 65.4세였다.
베이스라인에서 환자들의 특징을 보정한 후 주요출혈 위험평가에서 와파린군 대비 아픽사반군의 위험도만 유의하게 47% 감소했다(HR 0.53, P=0.0399).

다비가트란군도 위험도는 감소했지만(HR 0.82, P=0.2623) 통계적 유의성은 달성하지 못했다. 리바록사반군에서 차이는 없었다(HR 1.08, P=0.5248).

AHA 2015에서 발표된 연구는 작년 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2015)에서 선보인 리얼월드 자료(Eur Heart J. 2015;36:abstract supplement 1085)를 뒷받침해주고 있다. ESC 2015에서 발표된 연구도 Truven MarketScan Commercial과 메디케어 자료를 분석한 결과다.

2013년 1월 1 ~ 31일 비판막성 심방세동 환자 2만 9338명의 자료를 대상으로 했다. 환자들은 항응고제 초치료군으로 와파린(1만 2713명), 아픽사반(2402명), 리바록사반(1만 50명), 다비가트란(4173명)을 투여받고 있었다.

주요출혈 위험을 후향적으로 분석한 결과 아픽사반군이 와파린군과 리바록사반군 대비 주요출혈 위험도가 낮았다. 아픽사반군 대비 와파린군의 입원이 필요한 출혈 위험은 93% 높았고(HR 1.93, P=0.018), 리바록사반군에서는 위험도가 2배 이상 높았다(HR 2.19, P=0.0052). 다비가트란군과의 비교결과는 통계적으로 유의하지 않았지만, 다비가트란군에서 위험도가 높은 것으로 나타났다(HR 1.71, P=0.079).

한편 ESC 2015에서 발표된 또 다른 연구(Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 339)에서는 Truven Marketscan, Earlyview 자료에서 총 6만 277명(아픽사반 8785명, 다비가트란 2만 963명, 리바록사반 3만 529명)을 후향적으로 분석했다. 그 결과  최초 6개월 치료기간 동안 리바록사반으로 치료를 시작했거나 와파린에서 리바록사반으로 전환한 환자들은 아픽사반으로 치료를 시작하거나 와파린에서 아픽사반으로 전환한 환자들에 비해 주요출혈 위험도가 높았다(HR 1.36, 95% CI 1.23-1.52). 비주요출혈 및 모든 출혈에서도 리바록사반군이 아픽사반군 대비 위험도가 각각 36%, 43% 유의하게 증가해 상대적으로 아픽사반의 출혈 위험이 낮다는 점이 확인됐다.