신규 경구 항응고제(NOAC)는 무작위 대조군 3상임상뿐만 아니라 시판 후 보험자료 분석, 관찰연구에서도 일관된 효과와 안전성 프로파일을 보여주고 있다. 최근에는 한 발 더 나아가 아시아인에서의 혜택에 초점을 맞춘 연구들도 선보이고 있다. 근거중심 의학뿐만 아니라 맞춤치료 시점에서도 긍정적으로 접근할 수 있는 가이드를 제시해주고 있다는 점에서 의미가 있다.

메타분석 통해 아시아인 차이 확인

아시아인에서 NOAC의 혜택을 보여준 대표적인 연구로는 지난해 Stroke에 발표된 메타분석을 꼽을 수 있다(Stroke 2015;46:2555-2561). 연구 주요저자인 대만 국립양밍의대 Kang-Ling Wang 교수팀은 “일본인을 대상으로 진행한 리바록사반 임상인 J-ROCKET AF 연구에서는 인종, 체중, 신장기능에 따라 용량을 조절할 필요가 있는 것으로 나타났고, 이전의 관찰연구들에서도 비타민 K 길항제(VKA, 와파린 등)보다 NOAC이 아시아 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 선호도를 보인 것으로 보고됐다”며 이번 연구의 배경을 밝혔다.

연구에서는 PubMed에서 2009년 1월부터 2014년 7월까지 비판막성 심방세동을 대상으로 NOAC과 VKA를 비교한 연구 중 500명 이상의 아시아 환자를 대상으로 효과와 안전성을 1년 이상 추적관찰한 연구들을 선정했고, 아시아 환자에서 NOAC을 통한 효과 및 안전성의 차이를 평가했다.
78개의 연구가 검색됐지만 최종적으로 랜드마크 연구로 익히 잘 알려진 RE-LY, ROCKET-AF, J-ROCKET  AF,  ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48 등으로 압축됐다.

5개 연구에 포함된 아시아 환자는 총 8923명(NOAC군 5250명 vs VKA군 3678명), 비아시아인은 6만 4033명(NOAC군 3만 7800명 vs VKA군 2만 6233명)이었다. 관련 변수의 개입을 막기 위해 민족과 지역에 따른 민감도 분석도 진행했다.

표준용량 NOAC vs VKA

먼저 표준용량 NOAC군과 VKA군을 분석한 결과, NOAC군이 VKA군 대비 아시아 및 비아시아 환자 모두에서 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방 효과를 보였다. 단 아시아 환자에서는 관련 위험도가 35% 감소했고(OR 0.65, P＜0.001) 비아시아 환자에서는 15% 감소해(OR 0.85, P＜0.001) 아시아인에서 더 효과가 큰 것으로 나타났다(P interaction=0.045). 이 외 허혈성 뇌졸중, 심근경색증, 모든 원인에 의한 사망 등에서 인종에 따른 차이는 없었다(각각 P=0.673, P=0.977, P=0.219).

주요출혈 위험도 모든 환자에서 감소한 것으로 나타났지만, 아시아인에서 더 낮았다. 아시아 환자의 주요출혈 위험은 43% 낮았고(OR 0.57, P＜0.001), 비아시아 환자에서는 11% 감소했다(OR 0.89, P=0.143).
연구팀은 “간신히 통계적 유효성을 넘은 효과 분석과 달리 출혈에서는 압도적인 차이로 아시아인에서 유의성을 검증했다(P interaction=0.004)”고 부연했다.

그 밖에 출혈성 뇌졸중과 위장관출혈도 아시아인에서 더 낮았고(각각 P interaction=0.046, P interaction=0.041), 두개내출혈은 통계적 유의성은 확인하지 못했지만, 아시아인에서 낮은 경향을 확인했다(P interaction=0.059).

저용량 NOAC vs VKA
이번 분석에서 또 하나의 이슈는 저용량을 사용했을 때의 결과다. 즉 인종과 함께 상대적으로 낮은 체중의 아시아 환자에서 저용량 NOAC의 효과를 평가한 것인데 결과적으로 저용량 전략은 인종에 따른 차이를 보이지 않았다. 뇌졸중 또는 전신성 색전증 예방에서 저용량 NOAC은 VKA와 유사한 효과를 보였고, 아시아인과 비아시아인 간 차이도 없었다(P interaction=0.353).

다만 비아시아인에서 심근경색증이 VKA 투여군 대비 증가했고(OR 1.28, P=0.010), 아시아인에서는 VKA와 유사한 수준이었다(OR 0.92, P=0.816). 모든 원인에 의한 사망도 유사했다(P=0.934). 이와 함께 위장관출혈 위험이 아시아인은 적고 비아시인은 높은 경향을 보였지만 유의한 차이는 아니었다(P interaction=0.460).

약물별 하위분석
NOAC 3상임상이 다국가에서 환자를 모집해 진행한 만큼 아시아인에 초점을 맞춰 각 NOAC의 효과 및 안전성, 아시아 심방세동 환자의 특징을 평가한 하위분석 연구들이 발표되고 있다.

▲ ROCKET-AF 동아시아 환자 분석
리바록사반 주요 임상인 ROCKET-AF 연구에서 동아시아 환자에 대한 하위분석 연구(Stroke 2014;45:1739-1747)에서는 동아시아와 비동아시아 환자 간 효과 및 안전성에서 차이가 없는 것으로 보고됐다. ROCKET-AF 연구에 동아시아 환자는 932명(6.5%)이 포함돼 있었다. 동아시아 환자군은 체중, 크레아티닌 청소율, 이전 VKA 사용률이 낮았다. 또 뇌졸중 병력은 높았지만, 심부전 및 심근경색증 병력은 낮았다.

효과 및 안전성 평가에서 동아시아 환자군의 절대 효과 및 안전성 아웃컴은 더 높았지만, 뇌졸중 및 전신성 색전증 평가에서는 동아시아와 비동아시아 환자군이 유사한 것으로 나타났다(P interaction=0.666). 주요 및 비주요 출혈에 대한 상대 발생률도 유사했다(P=0.867).

연구팀은 “동아시아와 비동아시아 환자군 간 리바록사반에 대한 상대적인 효과 및 안전성이 일관된 것으로 나타났다”며 “리바록사반 20mg은 동아시아 지역 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방전략에서 와파린을 대체할 수 있을 것”이라고 정리했다.

▲ ARISTOTLE 동아시아 환자 분석
아픽사반은 주요 임상인 ARISTOTLE 연구에 포함된 동아시아 환자자료를 분석한 결과(American Heart Journal 2014;168:303-309) 동아시아 환자에서 유의한 뇌졸중 및 전신성 색전증 감소효과가 나타났고, 특히 주요출혈 위험도가 큰 폭으로 줄었다.

ARISTOTLE 연구 내 동아시아 환자는 1993명, 비동아시아 환자는 1만 6208명이었다. 와파린과 아픽사반의 뇌졸중 또는 전신성 색전증 위험감소 효과를 비교한 결과 동아시아 환자에서 26%(HR 0.74, 95% CI 0.50-1.10), 비동아시아 환자에서 19% 위험도가 낮아(HR 0.81, 95% CI 0.66-0.99) 일관된 효과를 보였다.

주요출혈 평가에서는 동아시아 환자에서 47%(HR 0.53, 95% CI 0.35-0.80), 비동아시아 환자에서는 28% 감소했다(HR 0.72, 95% CI 0.62-0.83). 특히 주요출혈과 비주요출혈을 함께 평가했을 때는 동아시아 환자에서 51%(HR 0.49, 95% CI 0.35-0.67), 비동아시아 환자에서 29% 낮아진 것으로 나타나(HR 0.71, 95% CI 0.63-0.79) 현격한 차이를 보였다(P interaction=0.03). 전체 환자군에서 두개내출혈률은 동아시아 환자군에서 높았지만, 아픽사반군에서는 증가하지 않았다.

▲ RE-LY 아시아인 대상 하위분석
RE-LY 연구 하위분석(Stroke 2013;44:1891-1896)에서는 아시아 심방세동 환자에서 출혈성 뇌졸중 발생률이 높다는 점과 함께 다비가트란이 출혈성 뇌졸중 위험을 유의하게 감소시켰다는 결과가 보고됐다.
아시아 10개국 2782명과 비아시아 34개국 1만 5331명에서 다비가트란과 와파린의 효과 및 안전성을 비교했다. 아시아 환자에서 뇌졸중 및 전신성 색전증을 비교한 결과 와파린군은 연간 3.06%, 다비가트란 110mg군은 2.5%, 150mg군은 1.39%로 나타났다. 비아시아 환자에서는 각각 1.48%, 1.37%, 1.06%로 인종에 상관없이 다비가트란이 유의한 효과를 보였다.

출혈성 뇌졸중 발생률은 비아시아 대비 아시아 환자군에서 2.4배 높았는데 다비가트란은 아시아 및 비아시아 환자군에서 출혈성 뇌졸중을 유의하게 감소시켰다. 아시아 환자군에서 다비가트란 110mg은 85%(HR 0.15, 95% CI 0.03-0.06), 다비가트란 150mg은 78%(HR 0.22, 95% CI 0.06-0.77) 위험도를 감소시킨 것으로 나타났다. 비아시아 환자군에서도 각각 63%(HR 0.37, 95% CI 0.19-0.72), 72%(HR 0.28, 95% CI 0.13-0.58) 감소했다.

아시아 환자군의 주요 출혈도 유의하게 감소해 와파린군 3.82%, 다비가트란 110mg군 2.22%, 150mg군 2.17%로 나타났다.

▲ ENGAGE AF-TIMI 48 - 동아시아인 하위분석
동아시아인에 대한 에독사반의 효과 및 안전성 연구는 최근 일본순환기학회 공식저널인 Circulation Journal에 발표됐다(2016;80:860-869).

주요 3상임상인 ENGAGE AF-TIMI 48 연구의 동아시아 환자들을 하위분석한 것으로 와파린군과 동등한 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방효과를 보이면서도 주요 출혈 위험은 유의하게 감소시켰다는 결과가 보고됐다.

동아시아 환자들은 일본, 중국, 대만, 한국에서 모집된 1943명이었다. 뇌졸중 또는 전신성 색전증 발생률은 에독사반 60mg군 1.35%, 와파린군 2.62%로 에독사반군이 위험도를 47% 감소시켰다(HR 0.53, P=0.02). 에독사반 30mg군에서의 발생률은 2.52%로 와파린군과 큰 차이가 없었다.

주요 출혈은 와파린군 4.8%, 에독사반 60mg군 2.86%, 30mg군 1.59%로 에독사반군의 위험도가 각각 39%(P=0.011), 66%(P＜0.001) 낮았다.