뇌혈관질환 예방을 위한 항혈소판요법과 관련해 임상현장에서 직면할 수 있는, 그러나 아직 명확한 해답이 없는 과제가 하나 있다.

뇌졸중 1·2차예방에 가장 흔하게 사용되는 아스피린 치료 중 뇌졸중이 발생하는 경우인데, 이를 두고 아스피린 저항성(aspirin resistance)·아스피린 치료실패(aspirin treatment failure)·허혈사건 돌파현상(ischemic events breakthrough) 등 여러 설명이 난립하고 있다.

항혈소판요법이 뇌졸중 예방의 핵심전략 중 하나인 만큼 배제할 수 없는 상황에서 이에 어떻게 대처할 것이냐가 임상현장의 숙제다.

현재로서는 아스피린 치료를 유지할 것이냐, 다른 항혈소판제로 전환할 것이냐, 아스피린에 여타 항혈소판제를 추가해 치료할 것이냐의 선택이 가능하다.

이에 대해 학계는 "아스피린 복용 중 허혈성 뇌졸중 경험 환자에서 아스피린 증량이 추가혜택을 제공한다는 근거는 없다. 대체 항혈소판제 사용이 고려되지만, 단독 또는 병용요법의 혜택이 충분히 검증되지 못했다 - 미국심장협회(AHA)·뇌졸중협회(ASA) 뇌졸중 2차예방 가이드라인"며 문제제기 수순에 머물고 있다.

이 난제에 어느 정도 해답을 주는 과학적 근거가 최근 한국 연구진에 의해 보고됐다.

신경과 분야의 임상의학자인 서울의대 배희준 교수(분당서울대병원 뇌신경센터)는 미국뇌졸중협회(ASA) 저널 Stroke 2016;47:128-134에 '아스피린 치료중 뇌졸중 발생 시 여타 항혈소판제 전략 (제1저자 전남대학병원 김준태 교수; 대표저자 배희준 교수)'에 대한 연구결과를 발표, "아스피린 유지보다 다른 항혈소판제 전환 또는 병용이 이어지는 혈관사건 위험을 막는데 더 우수하다"고 밝혔다.

배 교수로부터 뇌졸중 관련 아스피린 저항성의 실체와 대응전략에 대해 직접 들어봤다.

- 신경과 임상의학자로서 관심을 두고 있는 분야는?

- 오래 전부터 뇌졸중과 관련해 아스피린을 비롯한 항혈소판요법의 예방효과에 관한 연구를 진행해 왔다. 이를 통해 아스피린 치료 시 효과적으로 뇌졸중을 막을 수 있고, 뇌졸중이 발생하더라도 경증에 그친다는 것을 직접 관찰·규명했다. 심인성보다는 동맥경화성 뇌졸중의 예방에 아스피린 효과가 두드러진다는 점도 새롭게 확인했다.

- 아스피린 저항성 관련 연구를 진행하게 된 배경은?

- 결국 뇌졸중 예방에 아스피린이 효과적이라는 것인데, 이것 만으로 모든 문제가 해결되는 것은 아니다. 실제 임상현장에서는 아스피린 치료 중에도 뇌졸중이 발생하는 사례를 적지 않게 접하게 된다.

아스피린의 뇌졸중 예방효과는 25% 정도로 알려져 있다. 아스피린 치료에도 불구하고 잔여 위험도의 우려가 상존한다. 이를 보완할 수 있는 대체 또는 부가치료가 필요하다. 이렇듯 아스피린 저항성(Aspirin Resistance)의 경우, 즉 아스피린 치료 중 뇌졸중 발생 시에 어떤 전략을 적용해야 할 지에 대해 늘 궁금증이 있었다.

- 이 경우 현재 임상에서 선택 가능한 전략은?

- 임상에서 사용할 수 있는 방법은 세 가지로 요약된다. 첫째는 아스피린 치료를 유지하면서 용량을 늘리는 것이다. 다른 항혈소판제 단독요법으로의 전환도 생각해볼 수 있다. 아스피린에 여타 항혈소판제를 더하는 병용요법도 있는데, 출혈위험을 고려해야 한다.

그런데 이와 관련해 진료현장에서 어떤 전략이 선택되는지, 각각의 혜택은 어떻게 귀결되는 지에 대한 임상연구는 없었다. 임상현장의 문제제기에 마땅한 답을 제시하지 못하고 있는 상황이다. 이번 연구는 그 답을 찾기 위해 가용한 모든 방법을 동원해 숙제를 풀어 본 것이다.

- 뇌졸중 관련 아스피린 저항성은 어떻게 정의할 수 있나?

- 두 가지로 정의할 수 있다. 하나는 Clinical Resistance로, 아스피린 치료를 받고 있는 환자에서 뇌졸중이 발생한 사례다. 원인은 약을 제대로 복용하지 않았거나 용량이 부족했거나, 또는 약물 대사작용의 차이 등 여러 가지가 있을 수 있다. 때문에 아스피린 치료 중 뇌졸중이 발생했다고 해서, 이를 아스피린 치료실패(Treatment Failure)로 일괄 단정짓기는 힘들다.

또 한 가지 정의는 Laboratory Resistance다. 실험실 검사 상 아스피린의 항혈소판 작용이 제대로 발휘되지 않는 것으로 나타나는 경우다. 일례로 잔여활소판활성도를 나타내는 PRU(platelet reactivity units) 값이 낮은 환자들이 있는데, 아스피린에 대한 반응이 떨어지는 경우다.

여기에도 약물 상호작용이라든지 유전적 다형성과 같은 다양한 원인이 작용한다. 임상현장에서 아스피린 관련 Clinical Resistance 발생빈도는 10%, Laboratory Resistance는 20~30% 정도로 추정되고 있다.

- 아스피린 저항성 환자에서 뇌졸중 예후가 달라지나?

- Clinical Resistance 환자들은 확실히 뇌졸중 고위험군에 속한다. 아스피린 치료 중 뇌졸중이 발생했을 경우 재발위험이 상당히 높다. 이 경우에는 대체전략을 고려하는 것이 맞다고 본다. 직접 진행한 연구에서도 이 같은 경우에 약제를 변경하는 것이 더 좋다는 것이 시사됐다. 아직 무작위배정 비교 임상시험 수준의 답은 없다.

Laboratory Resistance 환자들 역시 관찰연구나 메타분석 등에서는 피검사 상 저항성이 확인된 경우 뇌졸중 예후가 열악하고 재발위험이 상당히 높은 것으로 나온다. 하지만 정작 Laboratory Resistance 개선과 뇌졸중 위험감소의 연관성은 확인되지 않고 있다.

Laboratory Resistance가 확인돼 아스피린 용량을 늘리거나 다른 약물로 전환해 치료를 해도 임상결과(outcome)에 유의한 차이가 없다는 것이다. 임상시험을 통해 반드시 풀어야 할 숙제다. 아스피린 저항성이 뇌졸중 위험도의 또 다른 바이오마커(biomarker)인 것은 맞다. 하지만 이를 임상에 적용하기에는 아직 넘어야 할 산이 많다.

- 아스피린 저항성을 줄이거나 해결할 수 있는 방법은?

- 일단 원인을 파악하는 것이 중요하다. 이를 통해 환자 개개인의 특성에 따른 맞춤치료를 적용해야 한다. 즉 순응도, 약물 상호작용, 대사작용의 차이 등 원인인자를 찾아 교정해 주는 방법이 있다.

또 Laboratory Resistance의 경우 검사를 통해 저항성의 위험을 미리 예측하고 선제대응하는 방식도 있다. 아직 요원하기는 하지만 아스피린 저항성의 유전적 소인을 찾아내, 이에 따른 맞춤치료를 하는 방법도 가능하다.

하지만 Clinical Resistance와 관련해 아직 임상연구를 통한 검증이 없었고, Laboratory Resistance의 검사법이 표준화돼 있지 않아 신뢰도가 낮은 점 등은 아스피린 저항성을 돌파하는 데 장애물로 작용하고 있다.

- 이 난제를 해결하는데 이번 연구가 어떤 힌트를 주고 있는지?

- 아스피린 치료 중 뇌졸중 발생 환자 1171명을 대상으로 이후의 치료패턴을 관찰한 결과 아스피린 단독 유지, 다른 약제로 전환, 아스피린에 여타 약제 추가한 경우가 각각 212명(18.1%), 246명(21.0%), 714명(60.9%)으로 대부분 다른 약제를 택하거나 추가했다.

각각의 그룹에서 혈관성 사망·뇌졸중·심근경색증의 복합빈도는 각각 14.5%, 7.4%, 6.7%로 아스피린 유지 대비 약물전환 또는 추가전략이 유의하게 우수한 혜택을 보였다.

주목해야 할 점은 대혈관질환(LAA)에서 13.5%, 11.6%, 7.1%, 소혈관질환(SVO)에서는 5.4%, 2.5%, 5.8%로 뇌졸중 아형에 따라 각 그룹의 심혈관사건 빈도가 차이를 보였다는 것이다. 환자특성에 따른 맞춤치료의 전략적 선택에 도움을 줄 수 있는 결과다.

- 향후 연구과제는?

- 아스피린 저항성 대체전략의 임상혜택을 검증해보고 싶다. 아스피린에서 전환되거나 아스피린에 추가되는 약물로 클로피도그렐이 가장 많이 선택되는데, 아스피린 유지 대 클로피도그렐 전환 대 아스피린·클로피도그렐 병용의 결과를 1:1:1로 직접 비교해보는 것이다.

현재 임상연구가 요원하기 때문에 관찰연구를 위한 환자등록 데이터를 계속 쌓아가고 있다. 현 상황에서 병원 등록데이터와 국민건강보험공단 자료를 대규모로 분석하면 어느 정도는 답이 나올 것으로 보인다.

하지만 핵심열쇠는 임상시험이 쥐고 있다. 아스피린 저항성은 실제 임상현장에서 넘어야 할 실체이고, 이에 대한 대책을 세워야 한다. 이를 위해서는 무작위 배정 비교 임상시험을 통해 답을 찾는 것이 최선이다.

그런데 이 경우에는 산·학협력을 기대하기는 힘들고 의·정이 나서는 것이 보다 객관적이다. 중개연구나 1상이나 2상 임상시험에 머무는 것을 지양하고, 3상이나 4상연구 등에도 정부가 적극지원에 나서주는 자세가 필요하다.