최근 'Edoxaban in Atrial Fibrillation'를 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 연세의대 정남식 교수가 맡았으며 Harvard Medical School의 Giugliano 교수가 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.








 

차세대 항응고제 Edoxaban에 대한 임상시험과 실제 임상에서의 NOAC 선택
 

"Edoxaban, 동아시아인에서 더 우수한 효능·안전성 입증"

ENGAGE-AF TIMI 48의 주요 결과
ENGAGE-AF TIMI 48은 새로운 경구용항응고제(new oral anticoagulant, NOAC)와 warfarin을 비교한 임상시험 중 최대 규모인 21,105명의 환자를 대상으로 했다. Warfarin, 고용량 edoxaban (60 mg), 저용량 edoxaban (30 mg) 투여군으로 1:1:1 무작위배정해 이중맹검, 위약대조 방식으로 진행했으며, 중등증의 신기능 저하(creatinine clearance, CrCl 30~50 mL/min)가 있거나 환자의 체중이 60 kg 이하 혹은 강력한 P-glycoprotein (P-gp) 저해제를 복용하는 경우 용량을 50% 감량해 투여했다.

추적기간의 중간값은 2.8년으로 약 60,000 환자년수(patient years)에 해당하며, 효과의 1차 평가변수는 뇌졸중 혹은 전신색전증(systemic embolic event, SEE) 발생, 안전성의 1차 평가변수는 International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 기준에 따른 주요출혈로 했다(Am Heart J. 2010; 160:635-41, N Engl J Med. 2013; 369:2093-104).

NOAC에 대한 다른 임상시험과 ENGAGE-AF TIMI 48의 가장 두드러진 차이는 edoxaban의 용법·용량 및 상기에 언급된 기준에 따른 감량으로, 1/4 정도의 임상 참여 환자가 용량을 감량하여 참여했다. 최종적으로 4배 용량 범위의 60 mg, 30 mg, 15 mg에 대한 연구가 이뤄져 NOAC 중 가장 넓은 용량 범위로 심방세동에 대한 연구가 진행됐다(Am Heart J. 2010;160:635-41, J Thromb Haemost. 2013;11:1287-94). 

ENGAGE AF-TIMI 48의 시험 대상자는 전 세계 46개국 1,393개 센터를 통해 등록됐으며, 대상자의 99.6%가 투약받고, 99.5%는 추적관찰을 완료, 99.1%가 최종 방문(혹은 사망)한 것으로 기록됐다. 투약을 중지한 환자는 9%이며 시험 참여 중단에 동의한 환자는 0.9%에 불과해 시험의 높은 질적 수준이 유지됐다. 또한, warfarin 투여군의 목표치료범위 유지율(time in therapeutic range, TTR)의 중간값은 68.4%로 NOAC 중 가장 높은 수치를 보였다.

ENGAGE-AF TIMI 48의 주요 임상 결과를 요약하면, TTR 68.4%로 우수하게 관리된 warfarin 투여군과 비교했을 때, edoxaban 투여군은 고용량 및 저용량 모두에서 뇌졸중 또는 SEE 발생에 대해 비열등했으며 고용량의 edoxaban은 warfarin에 비해 뇌졸중 및 SEE 발생을 감소시켰다. 또한, 60 mg 및 30 mg edoxaban은 주요출혈, 두개내출혈, 출혈성 뇌졸중 및 심혈관계 사망을 유의하게 감소시켰으며, 순임상결과에서 warfarin과 비교해 우월성을 입증했고, 임상시험 종료 후 다른 항응고제로 전환 시에도 뇌졸중이나 출혈이 증가시키지 않는 것으로 나타났다(N Engl J Med. 2013;369:2093-104).

ENGAGE-AF TIMI 48의 하위분석 결과  
총 1,943명의 동아시아 환자(한국인 약 200명)에 대한 하위분석이 실시됐다. 동아시아 환자의 기저특징은 서양인 환자군과 비교해 여성 환자의 수가 좀 더 적고, 체중은 평균 19 kg 낮았으며, 낮은 CrCl과 저체중으로 감량 투여한 환자의 수가 2배 정도 많았다는 점 등이 있다. 동아시아인 하위분석에서 edoxaban 60 mg은 warfarin 대비 뇌졸중 또는 SEE를 47%나 감소시키는 뛰어난 효과를 나타냈으며(위험비 0.53, p=0.02), edoxaban 30 mg은 warfarin과 유사한 효과를 나타냈다. 또한, edoxaban 60 mg과 30 mg은 warfarin 대비 주요출혈을 각각 39%, 66% 감소시켜 우월한 안전성을 입증했다<그림 1>. 
 

고용량 edoxaban은 warfarin 대비 치명적인 출혈을 76% 감소시켰으며, 두개내출혈은 69% 감소시켰다. 동아시아인 환자에서는 고용량 및 저용량의 edoxaban이 warfarin 대비 위장관출혈 발생에서 큰 차이를 보이지 않았으며 수치적으로는 약간 낮았다. 치명적인 두개내출혈은 동아시아인 환자에서는 거의 발생하지 않았으며, 뇌졸중, SEE 또는 심혈관계사망, 주요심장사건, 전체사망 등의 2차 효능 평가변수에서도 warfarin 대비 우월한 것으로 나타났다(Yukihiro Koretsune, presented at JCS 2014). 

Edoxaban 60 mg 및 30 mg은 모두 warfarin 대비 심혈관계사망을 유의하게 감소시킨다. 특히 여러 심혈관계사망 원인 중 치명적 출혈을 감소시켜 심혈관계 사망률 낮추는 것으로 나타났다. 치명적 출혈은 warfarin 투여군, 고용량 edoxaban 투여군, 저용량 edoxaban 투여군에서 각각 65, 35, 25건 발생했는데, 이 중 79%가 두개내출혈이었다.

치명적 출혈 건수에 사망과 연관된 출혈 건수(출혈이 직접적 사망 원인은 아닌 사례)를 더하면 warfarin 투여군의 발생 건수는 총 101건으로 edoxaban 투여군과 비교해 거의 2배에 달하는 것으로 나타났다(Giugliano RP. presented at ESC 2014, Barcelona, Spain; Giugliano RP. The American Journal of Medicine. 2016, in press). 

환자를 65세 미만, 65~74세, 75세 이상으로 나눠 뇌졸중, SEE, 허혈성 뇌졸중, 주요출혈, 두개내출혈의 발생을 관찰한 결과, 환자의 연령 증가에 따라 사건 발생률은 증가하는 경향이 나타났으나, edoxaban 투여는 환자 연령에 상관없이 그 효과와 안전성이 일관되게 유지됐으며, 두개내출혈의 경우에는 오히려 고령의 환자에서 보다 나은 효과를 보이기도 했다.

Edoxaban의 유익성에서 warfarin의 유익성을 차감한 절대적 유익성 분석 시, 1차 순임상결과는 65세 미만에서 환자 1,000명당 35건의 사건 감소, 65~74세 환자에서는 90건 감소, 75세 이상에서는 251건 감소로 나타났다. 위험비는 유사하나 연령에 따라 사건 발생률이 증가하기 때문에 절대적 유익성이 커지고 고위험군에서 edoxaban의 절대적 유익성이 가장 크게 나타났다(Kato E, presented at AHA 2014, Chicago, USA).

CrCl 50 mL/min을 기준으로 사전 정의한 하위그룹 분석에서 edoxaban은 신기능 장애와 상관없이 warfarin 대비 뇌졸중 또는 SSE, 주요출혈, SSE와 주요출혈, 사망을 종합한 사건 발생률을 감소시키는 것으로 나타났으며, 특히 주요출혈에 있어서는 CrCl 50 mL/min 이하의 환자에서 더 우수한 결과를 보였다. CrCl 수치에 따라 대상자를 10분위수로 나누어 warfarin 투여군과 edoxaban 투여군의 뇌졸중 또는 SEE 발생률을 비교 분석한 결과, CrCl이 77.8 mL/min 이하일 경우 edoxaban이 warfarin보다 효과가 우월한 경향이 나타났다.

주요출혈에 대해 edoxaban은 warfarin보다 모든 CrCl 10분위수에서 안전한 것으로 나타났으며, 유익성의 정도는 유사했다. 순임상결과에 있어서도 edoxaban은 warfarin 대비 우수한 결과를 나타냈으며, 신기능이 좋은 환자에서는 warfarin과 비슷한 효과를 보였다(Bohula, presented at AHA 2015, Orlando, FL).

Edoxaban은 warfarin보다 주요 위장관출혈 발생이 높은 것으로 나타났지만, 생명을 위협하거나 치명적인 위장관출혈만을 분석하면 edoxaban 60 mg 및 30 mg 투여군 모두 warfarin 투여군보다 사건발생률이 낮았다<그림 2>. 
 

주요 위장관출혈은 warfarin 투여군보다는 edoxaban 투여군에서 좀더 빈번하게 보고되었으나, 생명을 위협하거나 치명적인 위장관출혈은 두 군 간 유사하게 발생했다. 따라서 중증도나 임상결과에 있어 edoxaban은 warfarin 대비 심각한 결과를 보이지는 않았다(Circulation. 2015;132:A17392).낙상위험이 높은 환자 900명에 대한 분석 결과, 출혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 생명을 위협하는 출혈, 전체사망 및 1차, 2차, 3차 순임상결과 모두 낙상위험이 높은 환자에서 edoxaban이 warfarin 대비 유의한 절대적 위험 감소 효과를 나타냈다(Steffel. peresented at AHA 2015 Orlando, FL).

낙상위험이 높은 환자들은 뇌졸중/SEE 및 출혈 위험 또한 높은데, 이런 고위험군 환자에서 edoxaban은 warfarin 대비 우수한 효능과 안전성을 일관되게 입증했으며 절대적인 위험 감소에 있어서도 우월한 효과를 나타냈다(Circulation. 2015;132:A11748).


Discussion

"환자별 특성에 맞는 적절한 NOAC 선택 필요"

김종진: CHADS2 점수가 높은 고위험군 환자에서 결과가 다르게 나타나지는 않습니까?

Giugliano: 위험도가 중등증 이상인 고위험군 환자에서 약효와 위험비는 유사하게 나타났으나, 절대적 위험 감소는 더 높았습니다. 

김종진: 현재까지 알려진 바로는 동아시아인에서 항응고제의 효과가 대체로 감소되는 것으로 알려져 있었습니다. 이 연구의 동아시아인 하위분석에서 고용량 edoxaban이 warfarin 대비 우수성을 입증 할 수 있었던 이유는 무엇이라고 생각하십니까? 또한, 환자의 안전성 프로파일에서 고용량 및 저용량 edoxaban의 차이는 무엇입니까?

Giugliano: 동아시인 환자에서 고용량 edoxaban이 뛰어난 안전성 프로파일을 확립할 수 있었던 이유는 용량 감량입니다. 고용량 edoxaban군에 배정받은 동아시아인 환자 중 47%가 감량 조건에 부합해 30 mg을 처방받았는데, 만약 고용량을 그대로 유지했다면 안전성에서 뛰어난 결과를 입증하지 못했을 것입니다. 다른 NOAC에 대한 임상시험과 비교해보면 rivaroxaban의 경우 20 mg에서 15 mg으로 감량하기 때문에 그로 인한 효과가 크지 않고, apixaban은 4.7%만이 감량 기준에 부합했습니다. Dabigatran은 고령이거나 저체중 환자에게는 권고되지 않습니다. 따라서, 환자 특성별 용량 감소를 고려할 때 동아시아인 환자에게는 edoxaban이 아주 잘 맞는다고 생각합니다.  

임세중: 실제 임상에서 권고하는 edoxaban의 용량은 무엇입니까?

Giugliano: 고용량을 권고하고, 신장애나 저체중 환자에게는 감량 처방하도록 돼있습니다. 

홍택종: 허혈성 뇌졸중 예방에 있어서는 warfarin이 더 뛰어난 것으로 나타났는데 이 부분은 어떻게 생각하십니까?

Giugliano: Warfarin도 조절만 잘 하면 약효가 좋은 약물입니다. 본 연구의 warfarin 투여군 TTR은 68.4%로 다른 임상시험보다 높습니다. 만약 TTR이 ROCKET 임상시험의 수준이었다면, edoxaban이 더 좋은 결과를 냈을 것으로 생각합니다. 즉, TTR을 얼마나 잘 관리했는지와 환자의 위험 프로파일에 따라 결과가 달라집니다. 우수한 TTR을 유지하면서 warfarin을 투약한다면 효과와 안전성이 결코 떨어지지 않습니다만, 사용하기가 불편하기 때문에 실제 임상에서 높은 TTR을 유지하는 것이 쉽지 않습니다. Warfarin보다 효과가 아주 뛰어난 약물을 만들어 내는 것은 불가능할 것 같습니다. 왜냐하면, 항응고 효과의 증가와 함께 출혈 위험 또한 높아지기 때문입니다. 

남궁준: 75세 이상의 고령 환자에서 권고하는 항응고제는 무엇입니까? 

Giugliano: 고령 환자는 CrCl이 낮아 약물 소실이 잘 되지 않는데, 특히 아시아인 고령 환자는 출혈 위험 또한 높아 edoxaban을 추천합니다. 

남궁준: 스텐트 시술을 받은 환자의 항응고제 투여는 어떻게 하십니까? 

Giugliano: 약물방출 스텐트 시술을 받고 3중 항응고제 처방을 요하는 환자에게는 warfarin, 저용량 aspirin, clopidogrel 75 mg를 처방합니다. 하지만, 관련 연구가 진행 중이기 때문에 이런 치료전략은 변화할 수 있음을 염두에 두어야 합니다. 스텐트 시술 이후 이중항혈소판요법과 edoxaban에 대한 연구도 진행될 예정입니다.

정남식: 실제 임상에서는 환자별로 처한 상황이 다르고 기저질환 역시 다릅니다. 이런 여러 다른 상황에서 NOAC의 선택은 어떻게 하십니까?   

Giugliano: 지난 60년간 우리는 신발장에 단 1켤레 신발, 즉 warfarin 밖에 없었습니다. 이제는 5켤레의 신발이 있기 때문에 상황에 맞게 선택하면 됩니다. 저는 환자의 신기능, 출혈위험, 과거 위장관출혈이나 위장궤양 유무, 복용중인 약제, 뇌졸중 위험, 심뇌혈관질환 과거력, 환자의 선호도 등을 종합해 최대한 적합한 항응고제를 선택합니다. 현재 신규환자에서 warfarin을 처방하는 경우는 거의 없습니다. 신규환자를 포함한 대부분의 환자에서 edoxaban과 apixaban을 주로 처방하고 가끔 dabigatran과 rivaroxaban을 처방합니다.

 사진·고민수 기자
 정리·메디칼라이터부