최근 미국 뉴올리언스에서 개최된 ADA 연례학술대회에서 ‘한국인 제2형 당뇨병 환자의 비알코올성 지방간 대상으로 항당뇨병 약제의 간기능개선 효과’를 입증한 임상연구 결과가 발표됐다. 이날 SUN H KIM(스탠포드 의대)이 좌장을 맡았으며, 발표는 연세의대 이용호 교수가 했다. 본지에서 이를 고찰해보는 시간을 갖고자 한다. 

제2형 당뇨병 환자의 비알코올성 지방간에 대한 Lobeglitazone의 효능과 반응 예측 인자

당뇨병 환자의 비알코올성 지방간 유병률,
비당뇨병 환자 대비 2~3배 높아

기저 CAP 수치 높고 
ALT 수치 및 간 경직도 감소한 환자에서
Lobeglitazone에 대한 반응성 뛰어나









제2형 당뇨병 환자에서 비알코올성 지방간 유병률 및 위험성 

점점 비만해지고 있는 한국인에서 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)의 유병률은 25% 정도인데, 당뇨병 환자의 비알코올성 지방간 유병률은 이보다 훨씬 높은 50~70% 정도이다. 

비알코올성 지방간에서 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)로 발전되면 비가역적인 간의 손상으로 이어지는데, 비알코올성 지방간 또는 비알코올성 지방간염은 탐지와 진단이 어렵고 FDA 승인된 치료제가 없으며 심혈관계 질환 또는 암 등 합병증 발생 위험이 증가한다는 특징 또한 지닌다<그림 1>. 

비알코올성 지방간의 진단

비알코올성 지방간 또는 비알코올성 지방간염 진단의 gold standard는 간생검이나 매우 침습적인 방법이기 때문에, 섬유화가 진행돼 경직된 간은 probe의 속도를 증가시킨다는 원리를 적용한 간섬유화스캔(transient elastography)인 Fibroscan을 활용해 간의 지방량을 측정한다. 최근 Fibroscan을 통해 controlled attenuation parameter (CAP)도 측정이 가능하게 되었는데, 간에 지방이 많으면 보다 많은 양의 probe를 약화시키는 원리를 이용한다. 250 IU/mL 이상의 수치가 나오면 지방간으로 진단된다. 

제2형 당뇨병 환자에서 Lobeglitazone의 비알코올성 지방간 치료 효과
연구 배경
Thiazolidinedione (TZD) 계열 약물의 역사를 간단히 살펴보면, rosiglitazone의 안전성에 대한 이슈가 제기된 이후 대부분의 당뇨병 환자들은 pioglitazone을 사용하고 있으며 최근 lobeglitazone이 개발되어 새로운 TZD 계열의 약물로 주목받고 있다. 특히 제2형 당뇨병이 동반될 가능성이 높은 비알코올성 지방간의 치료에 있어서 체중감량·식이조절·운동 등의 생활습관 교정과 함께 인슐린 저항성 개선기전의 TZD 계열의 약물이 유효하다는 의견이 우세하다.
Lobeglitazone은 invitro assay 상에서 기존 TZD 계열의 약물보다 높은 peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) 활성을 보였는데, TZD 계열의 약물은 인슐린 민감도를 높여 제2형 당뇨병 환자의 비알코올성 지방간 치료제로 사용가능하며 만성 만성염증 억제, 복부 및 피하 지방을 감소시키는 효과도 있어 비알코올성 지방간 치료제로 적합하다. 

연구 목적
새로운 TZD 계열의 약물인 lobe-glitazone의 비알코올성 지방간에 대한 효능을 연구하기 위해 CAP Fibroscan을 사용해 간의 지방에 의한 초음파 약화량을 측정해 비침습적으로 간의 지방량을 측정했다.

연구 디자인
이 연구는 전향적인 공개, 다기관, 임상연구로 24주간 대학병원의 제2형 당뇨병 환자 50명을 대상으로 진행되었다. 
임상연구 참여 환자들은 치료 경험이 없거나 metformin을 투여하는 환자 중 CAP 수치 250 dB/m 이상을 대상으로 했으며, 알코올 섭취를 하거나 간염이 있는 경우는 제외했다. 50명의 참여 환자 중 43명이 임상연구를 완료했으며, 이들은 평균 나이 52세, BMI 27.5 kg/m2, HbA1c 7.5%, CAP 313 dB/m의 기저특징을 가진 중증에서 중등증 수준의 환자였다. 

연구 결과
1차 평가변수인 lobeglitazone 투여 후 24주 동안 CAP 수치 변화를 관찰한 결과, 통계적으로 유의하게 5%의 감소를 나타냈다<그림 2>. 

한편, lobeglitazone에 대한 반응률은 65%였는데, 반응을 보인 환자에서 CAP 수치는 12% 감소했으며, 반응을 보인 환자와 보이지 않은 환자에서 혈당 강하 효과는 비슷하게 나타났다<그림 3>. 

2차 평가변수를 살펴보면, 24주 후 lobeglitazone 투여군에서 HbA1c 수치는 0.9% 감소, 공복 혈당은 19 mg/dL 감소, 공복 인슐린 4.5 감소, glycoalbumin은 1.7 감소, Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR)로 측정한 인슐린 저항성은 40% 정도 감소했다. 그러나 체중은 1.4 kg 증가, ALT, AST, γGTP는 감소한 반면 간 경직도의 감소는 미미해 통계적으로 유의하지 않았으며, TG 감소 및 HDL-C 증가 효과가 관찰됐으나 전체 콜레스테롤 수치와 LDL-C은 크게 변화가 없어 역시 통계적으로 유의하지 않았다.
한편, 지방간의 개선을 예측할 수 있는 임상 및 실험실적 인자들과 CAP 수치 변화의 상관관계를 관찰한 결과에서는 기저 CAP 수치만이 연관성을 나타냈으며 기저 CAP 수치가 높은 환자들이 lobeglitazone에 대한 좋은 반응을 나타냈다<그림 4>. 

24주의 lobeglitazone 투여 기간 동안 변화한 변수를 살펴보았을 때는 체중과 AST, ALT가 감소한 환자들에서 lobeglitazone에 반응할 가능성이 높은 것으로 나타났다<그림 5>. 

다변수 선형회귀 분석 결과, 기저 CAP 수치, 간 경직도, 백혈구 수치, ALT, metformin 투여 등이 CAP 수치 감소와 연관성이 있는 것으로 나타났으며, 변화하는 변수 중에는 ALT 감소만이 CAP 감소와 연관성을 보였다. 

결론
종합적으로 평가하면 기저 CAP 수치가 높고, metformin을 투여하고 있으며, ALT 수치 및 간 경직도가 감소한 환자들에서 lobeglitazone에 대한 반응성이 뛰어난 것으로 나타났다. 

연구의 한계
이 연구는 대상 환자의 수가 비교적 작다는 점, 매우 침습적이고 비용이 비싸다는 이유로 비알코올성 지방간 또는 비알코올성 지방간염 상태를 평가 시 gold standard인 간생검을 하지 않았다는 점, 위약군 또는 활성 대조군이 없었다는 점에서 한계를 가지고 있다. 

요약
임상연구 결과를 요약하면, lobeglitazone은 혈당 강하뿐 아니라 간의 지방량을 감소하는 데도 효과적이다. 
임상연구 전에 높은 중등도의 지방간염, metformin 투여를 하고 있으며, lobeglitazone 투여 후 ALT와 간 경직도가 감소는 약물에 대한 반응성을 예측하는 데 있어 신뢰할 만한 인자였다. 
인슐린 저항성의 개선은 산화스트레스에 의한 간세포 손상을 예방할 수도 있는 것으로 보고된 바 있으며, TZD 계열의 약물은 지방조직·근육·간 등에서 인슐린 저항성 개선을 통해 항염증 작용을 나타내, 궁극적으로 지방간 감소 및 간세포 염증·손상을 호전시킨다고 알려져 있다. 
결론적으로 lobeglitazone은 제2형 당뇨병 환자의 비알코올성 지방간 치료에 있어 신뢰할 만한 신약이며, 추가적인 무작위배정 대조군 연구를 통해 이런 효능을 입증할 필요가 있을 것으로 생각한다. 

Q&A

Q: Pioglitazone도 유사한 데이터가 있으나 CAP 수치라던지 간생검을 통해 간섬유화를 확실히 억제한다는 결과는 보여주지 못했습니다. Pioglitazone과 비교했을 때, 비알코올성 지방간에서 lobeglitazone의 간 내 지방량 억제 효과가 더 우수하다고 생각하는지요? 
A: 말씀하신 바와 같이, pioglitazone이 제2형 당뇨병 환자 그리고 당불내성(glucose intolerant) 환자에서 간 내 지방량을 감소시키는 효과를 나타낸다는 연구 결과가 NEJM (New England Journal of Medicine)에 2007년 혹은 2008년경 발표된 바 있습니다. 이 연구 결과에서 pioglitazone에 대한 반응률은 67%로 기억하는데 저희 연구팀에서 발표한 lobeglitazone의 반응률 65%와 유사해, 두 약물의 간 지방량 감소 효과는 유사합니다. 
두 약물 간의 차이는 pioglitazone은 간섬유화 억제보다는 염증 억제 효과에 기인하는 것으로 보이며, lobeglitazone은 간 경직도 감소 효과를 나타내기는 했으나 통계적으로 유의하지는 않아 향후 추가적인 연구를 통해 이를 확실히 입증할 필요가 있을 것으로 생각합니다. 
Q: M-30 등의 혈청지표(seromarker)를 측정하지는 않으셨는지요?    
A: 기저 및 최종 추적 관찰 시점에서 혈액 샘플을 채취하기는 했으나, 실제 측정하지는 않아 향후 이 부분에 대한 연구를 진행할 계획입니다. 
Q: M-30는 apoptosis의 지표입니까? 
A: 아닙니다.
Q: 이 연구를 통해 간 경화에 대해 아주 확실한 효과가 제시되었으나, 단 10개의 변수만이 포함됐는데, 어떻게 생각하시는지요?
A: 모수의 제한 때문에, 기술적 그리고 통계적으로 모든 변수를 다변수 선형 회귀 분석에 포함할 수는 없었습니다만, 통계학자들과 상의한 결과 해당 모델을 사용해 임상적 연관성을 보여 드렸습니다. 다만, 통계학적 관점에서는 아주 바람직한 방향은 아니라는 지적에 동의합니다.