최근 개최된 'APASL STC 2016' 국제학술대회에서 '최적화된 C형 간염 치료를 위한 전략적 접근'을 주제로 심포지엄이 열렸다. 울산의대 박능화 교수가 좌장을 맡은 가운데 연세의대 이정일 교수, 서울의대 김윤준 교수가 강연하고 질의 응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의 응답 내용을 요약·정리했다.


 

C형 간염 환자에서 Sofosbuvir 기반 치료 전략　　　

"Sofosbuvir 기반 치료, 안전성 및 높은 SVR12 보여
업데이트 잦은 만큼 가이드라인에 지속적인 관심 가져야"

최근 C형 간염 치료 시 직접 작용 항바이러스제(direct acting antiviral, DAA)의 사용이 증가하면서 인터페론 치료를 할 때보다 지속바이러스반응(sustained virological response, SVR)이 상승했다. 현재 국내 출시된 DAA는 비구조단백질(non-structual protein, NS)3 억제제인 asunaprevir, NS5A 억제제인 daclatasvir와 ledipasvir, NS5B 억제제인 sofosbuvir가 있다. 이 중 ledipasvir는 단독이 아닌 ledipasvir/sofosbuvir 복합제로 출시돼 있다.

HCV 치료 가이드라인
B형 간염의 경우 미국간학회(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD), 유럽간학회(European Association for the Study of the Liver, EASL), 대한간학회(Korean Association for Study of the Liver, KASL) 가이드라인에 큰 차이가 없으나, C형 간염의 경우 새로운 자료가 계속 도출되고 있기 때문에 차이를 보일 수 있다. 국내 환자 중 가장 많이 분포해 있는 C형 간염 환자는 1b형인데, 우선 치료 경험의 유무(treatment)와 간경변증(cirrhosis)의 동반 여부를 고려해야 한다. 치료 경험이 없으면서 간경변증을 동반하지 않은 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV) 1b형 환자에는 ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료 또는 daclatasvir+asunaprevir 24주 치료를 권고하고 있다.

대상성(compensated) 간경변증을 동반한 경우에도 ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료 또는 daclatasvir+asunaprevir 24주 치료가 권고되고 있다. sofosbuvir+daclatasvir 치료의 경우 리바비린까지 추가했을 때는 12주, 그렇지 않을 경우 24주 치료가 권장된다. 이때 연구에서의 대상성 간경변증은 대부분 Child A 환자로, 생검에서 간경변증이 보이나, 실제로는 혈소판감소증(thrombocytopenia)만 있는 등 정상인 경우가 많다.

비대상성 간경변증에는 대부분 Child B 환자가 속해있는데, 환자 구분이 애매할 경우 비대상성 간경변증으로 맞춰 치료하는 편이 안전하다. 치료 경험이 있으면서 간경변증을 동반하지 않은 환자는 치료 경험이 없는 환자와 유사하게 ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료 또는 daclatasvir+asunaprevir 24주 치료가 권고되고 있다. 간경변증을 동반한 경우에는 ledipasvir/sofosbuvir+리바비린 12주 치료를 진행하고, ledipasvir/sofosbuvir만 사용 시에는 24주 치료를 해야 한다. HCV 2형의 경우 간경변증을 동반하지 않을 때는 sofosbuvir+리바비린 12주 치료가 권장되나, 대상성 간경변증을 동반 시 국내에서는 16주, 미국에서는 16~24주, 유럽에서는 16~20주로 가이드라인 별 치료 주수에 차이를 보인다.

Ledipasvir/Sofosbuvir 복합제 임상
HCV 1형 환자에서 ledipasvir/sofosbuvir의 효과를 알아보기 위한 ION 임상연구가 진행됐다. ION-1 연구는 치료 경험이 없는 환자, ION-2 연구는 치료 경험이 있는 환자, ION-3 연구는 치료 경험이 없으면서 간경변증을 동반하지 않은 환자를 대상으로 했으며, ION-1 연구에는 16%, ION-2 연구에는 20%의 간경변증 환자가 포함됐다. ION-1 연구 결과, ledipasvir/sofosbuvir 복합제를 기반으로 한 12주, 24주 치료 모두 리바비린 투여 여부와 관계 없이 95% 이상의 좋은 SVR12를 보였다. ION-2와 ION-3 연구에서도 비슷하게 높은 SVR12를 보였다<그림 1>.
 

또한, ledipasvir는 약제저항성관련변이(resistance-associated variants, RAV)가 있었음에도 불구하고 SVR12에 차이를 보이지 않았다(N Engl J Med. 2014;370:1889-98, N Engl J Med. 2014;370:1483-93, N Engl J Med. 2014;370:1879-88).
　
동양인을 대상으로 한 연구 결과도 발표된 바 있다. 우리나라와 대만 HCV 1형 환자를 대상으로 한 3상 임상이 진행되었는데, 참여 환자 중 1b형의 비율이 높았으며 치료 경험이 없는 환자군에서는 간경변증 환자가 약 10%, 치료경험이 있는 환자군에서는 19% 포함됐다. Ledipasvir/sofosbuvir 12주 치료를 진행한 결과, 치료 경험이 있는 환자군에서는 SVR12가 97%, 치료 경험이 없는 환자군에서는 100%로 나타났다. 전체 환자의 22%에서 RAV가 있었음에도 SVR12가 97%로 높게 나타났기에 ledipasvir/sofosbuvir 복합제의 사용 시에는 RAV 검사가 불필요할 것으로 보인다. 결론적으로 HCV 1형 동양인에서는 간경변증 및 치료 경험 유무와 상관 없이 ledipasvir/sofosbuvir 복합제를 12주 사용했을 때 SVR12가 98%로 우수했고 RAV의 영향도 받지 않았으며 이상사례도 거의 발생하지 않았다.

HCV 2형에서 Sofosbuvir 기반 치료
여러 연구에서 HCV 2형 환자를 대상으로 sofosbuvir+리바비린 12주 치료를 했을 때 SVR12는 93~95% 정도로 나타났다. Sofosbuvir 기반 치료는 리바비린이 포함됐음에도 불구하고 페그인터페론보다 이상사례 발생이 적고 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 동양인을 대상으로 진행한 HCV 유전자형 2형 연구에서 국내 환자에 대한 결과는 간경변증 환자가 포함됐음에도 12주 치료를 했을 때 SVR12가 98%로 나타나 우수한 결과를 보였으며, 치료 경험 유무에 따른 차이는 없었다.

실제 임상 현장을 기반으로한 TRIO 연구에서는 간경변증 치료 실패 경험이 있는 HCV 1형 환자가 포함돼 있었다. 이 경우 ledipasvir/sofosbuvir보다는 리바비린을 추가해 12주 치료를 하거나 리바비린을 사용할 수 없을 때는 24주 치료를 해야만 치료반응을 보였다.

이는 치료 경험이 있고 간경변증을 동반한 환자에서 ledipasvir/sofosbuvir+리바비린 12주 치료가 권고된 배경이 됐다. HCV 2형의 경우 치료 경험이 없더라도 간경변증을 동반한 경우 SVR12이 감소하기 때문에, 모든 가이드라인에서 sofosbuvir+리바비린 치료 기간을 연장해 최소 16주 이상 사용할 것을 권고하고 있으며, 특히 치료 경험이 있을 경우 치료 기간을 더 연장한 24주가 권장된다.

한편 DAA의 사용 시 인터페론을 사용할 때보다 약제 간의 상호작용에 주의를 기울여야 한다. 예를 들어 sofosbuvir는 amiodarone과 상호작용이 있다. 또한, 가이드라인이 자주 업데이트되는 만큼 항상 확인해야 한다.


치료가 까다로운 C형간염 환자 관리　　　

"HCV genotype 1 비대상성 환자군에 있어서
 Ledipasvir/sofosbuvir와 Ribavirin 12주 병용요법으로 90%의 SVR 보여"

일반적인 초치료, 재치료 환자는 가이드라인 대로 치료하는 것이 권고되나, 비대상성 간경변증, 신부전(renal failure), 저항(resistance)이 있는 환자의 경우 치료가 까다롭다.

비대상성 간경변증
비대상성 간경변증 환자의 경우 이식할 때까지 환자가 생존해 있어야 하며, 이식 후 재발 가능성을 감소시키기 위해, 또는 운이 좋을 경우 이식을 받지 않아도 될 가능성이 생기기 때문에 반드시 치료해야 하는 환자군이다. Ledipasvir/sofosbuvir+ribavirin in HCV Genotype 1, 4 and Advanced Liver Disease (SOLAR-1) 연구에서 비대상성 간경변증을 동반한 HCV 1형 환자에서 ledipasvir/sofosbuvir+리바비린 12주 치료를 진행한 결과, SVR12 87%의 우수한 결과를 보였다(AASLD. 2014. Abstract 239). Daclatasvir+sofosbuvir+리바비린 12주 치료도 마찬가지로 좋은 결과를 보여, 1형 환자의 치료 시 상위 두 요법을 선택 가능할 것으로 생각된다.

한편 HCV 치료 시 Model For End-Stage Liver Disease (MELD) 점수가 개선되면 이식할 때까지의 생존율을 향상시켜 이식 자체를 피할 수 있게 되는데, ledipasvir/sofosbuvir+리바비린 12주 치료 결과 절반 이상의 환자에서 MELD 점수의 호전을 보였다(AASLD. 2014. Abstract 239).

결론적으로 비대상성 간경변증을 동반한 HCV 1, 4형 환자의 경우 daclatasvir+sofosbuvir+리바비린, ledipasvir/sofosbuvir+리바비린 모두 12주 치료가 권장되며, 빈혈(anemia) 등으로 인해 리바비린을 투여할 수 없는 경우 24주 치료를 해야 하고, HCV 2형의 경우 daclatasvir+sofosbuvir+리바비린 12주 치료가 권고된다.

신기능 장애
Sofosbuvir는 소변으로 배설되기 때문에 신부전 환자에서 금기이며, 리바비린은 용량을 200 mg으로 감량해 사용할 수 있다. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (C-SURFER) 연구에서는 HCV 1형 환자에서 grazoprevir/elbasvir 사용 시 당뇨병, 투석 환자 등의 모든 하위군에서 SVR12이 100%에 가까운 우수한 결과를 보였다.

Grazoprevir/elbasvir는 소변이 아닌 대변으로 배설되는 약제이기에 신기능 장애 환자에서 용량 조절이 필요 없다(Lancet. 2015;386:1537-45). 최근 일본에서 발표된 연구 결과에 의하면 투석 중인 환자에서 daclatasvir+asunaprevir를 사용했을 때 95.5%에서 SVR12를 얻었다. 용량 감량은 없었으며 NS5A RAV가 있는 환자, 간경변증 환자에서도 SVR12에 도달할 수 있었다. 따라서 daclatasvir+asunaprevir는 신기능 및 간경변증 유무에 상관 없이 사용할 수 있다. 투석 중 AST/ALT가 크게 증가할 경우 8~12주 시점에서 약제를 중단했는데, 중단한 환자들도 SVR12를 얻을 수 있었다.

즉 현재까지 신기능 장애가 있는 환자에서 HCV 1b형을 치료할 때는 daclatasvir+asunaprevir 24주를 원칙으로 한다. HCV 2형의 경우 페그인터페론+저용량 리바비린 24주를 사용하지만 어떤 환자에게는 48주까지 연장하기도 한다.

RAV
국내 HCV 1b형 및 2형 환자를 대상으로 sofosbuvir 기반 치료를 시행한 결과, 유전형에 관계 없이 SVR12 100%를 보여 국내 환자에서 sofosbuvir 기반 치료가 유전형의 문제 없이 효과적인 치료 방법임을 나타냈다(Clin Mol Hepatol. 2015;21:358-64). 그러나 치료 실패와 연관된 요소는 여러 가지 존재한다. 숙주(host) 요소로는 간경변증, 남성, 비반응자, 다수 DAA 실패 환자가 있으며, 바이러스 요소로는 1a형, 기저 NS5A RAV, Q80K, 3형이 있고, 치료 regimen 또한 문제가 될 수 있다. 그 중 가장 문제가 되는 것은 과거 peg-IFN+ribavirin 및 DAA에 실패한 경험이 있는 환자들이다.

일본에서 진행된 연구에 따르면, daclatasvir+asunaprevir 사용 시 simeprevir 사용 경험이 있을 경우 25%에서만 반응을 보였다(J Hepatol 2015;63:199-236). 그러나  sofosbuvir 기반 치료를 할 경우 RAV 개수에 따른 차이도 없었다(Hepatology. 2015; 61:1793-7). NS5B RAV 중 가장 문제가 되는 것은 S282T인데, 3상에서는 단 1명도 없었고 2상에서는 3명에서 나타났는데 이 환자들도 전부 SVR12를 얻었다. 또 모든 형에서 S282T 변이는 리바비린에 의해 약해지므로 리바비린까지 추가할 경우 걱정할 필요가 없다. 나아가 ledipasvir/sofosbuvir 치료 시 기저 NS5A RAV 유무에 상관없이 높은 SVR12를 보여 치료가 잘 됨을 알 수 있다<그림 2>.
 

한편 sofosbuvir/ledipasvir 치료에 실패한 환자에게 기간을 연장해 24주간 치료했을 때 여전히 반응이 좋지 않았다. 따라서 재치료 시 동일한 치료의 기간을 연장하는 것은 의미가 없으며 오히려 리바비린을 추가하는 것이 SVR12를 높일 수 있다(Hepatology. 2015;61:1793-7). NS5A RAV는 치료 실패에 중요한 영향을 미치므로 초치료 실패 환자에서 중요하게 고려해야 한다. NS3 억제제와 NS5A 억제제를 조합하는 경우(daclatasvir+asunaprevir 또는 grazoprevir/elbasvir) RAV 검사를 처음부터 시행해야 한다. Sofosbuvir 기반 치료 시에는 처음부터 할 필요는 없으나 재치료 시에는 필요하다. 현재 가이드라인에 따르면 sofosbuvir, 리바비린은 필수적으로 사용하되, 2~4제 요법의 DAA 구성은 RAV 검사 결과에 따라 결정하면 된다.


Q&A

Q: 치료 중 비대상성 간경변증이 악화돼 간이식을 받은 환자에서 남은 치료기간까지 약제 투여를 지속하는지, 치료를 중단하고 지켜보는지 궁금합니다.
　
A: 이식 당시 HCV RNA 음성일 경우 이식 후 재발이 드물기에 치료를 중단합니다. 그러나 양성일 경우 전체 치료기간까지 지속해야 하며 약제간의 상호작용에 유의해 다시 약제를 구성해야 합니다.
　
Q: RAV 검사는 어떤 방식으로 시행합니까?
　
A: 개인적으로는 deep sequencing은 불분명하고, clonal sequencing은 의미가 바뀔 필요가 있기에 꼭 필요한 것은 population sequencing이라고 생각합니다.

정리·메디칼라이터부
　 사진·고민수 기자