제 29회 대한 당뇨병학회 춘계학술대회에서 '새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin의 유효성·안전성'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 강남차병원 최영길 명예원장이 맡았으며 성균관의대 이은정 교수가 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.

혈당 수치 변동 폭 클수록
장기 합병증 위험 높아
Glucose Tetrad의
포괄적 관리 중요성 높아져

혈당 변동성의 중요성
과거에는 당화혈색소, 공복혈당 및 식후혈당의 glucose triad를 통해 당뇨병 환자의 혈당 조절 여부를 판단했지만, 최근에는 혈당 변동성(glucose fluctuation)의 중요성이 강조되면서 이를 포함한 glucose tetrad의 관리가 장기적 당뇨병 합병증을 예방할 수 있다는 개념이 자리잡고 있다(Diabetes Metab Res Rev. 2009;25:393-402).


식사 후 혈당 수치가 급격하게 증가하면 혈관 내피세포에 산화스트레스(oxidative stress)와 염증반응이 유발되는데, 이는 장기적으로 심혈관질환의 발생 위험도를 증가시킨다(Cardiovasc Diabetol. 2009;8:23)<그림 1>.


또한, 당화혈색소 수치가 동일하더라도 혈당 수치의 변동 폭(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)이 클수록 장기적인 합병증의 발생 위험도가 높은 것으로 알려져 있다(Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26:S9-17).


실제 일본에서 고령의 급성 심근경색(acute myocardial infarction, AMI) 환자 186명을 MAGE 수치에 따라 3개의 그룹으로 나눠 MAGE가 주요 심장 관련 사건(major adverse cardiac event, MACE) 발생률에 미치는 영향을 분석한 결과, MAGE가 클수록 심장질환으로 인한 사망률과 MACE 발생률이 증가했으며 통계적 유의성을 나타냈다(Cardiovascular Diabetology. 2013;12:33).


생체외(in vitro) 실험에서는 배양시킨 제대정맥 내피세포(human umbilical vein endothelial cells)를 정상혈당(90 mg/dL)과 고혈당(360 mg/dL)에 번갈아 노출할 경우 지속적으로 정상혈당 또는 고혈당에 노출한 경우에 비해 세포자멸사(apoptosis)가 증가하는 것으로 나타났다(Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E924-30).

Anagliptin의 MAGE 감소효과
일본에서 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin 100 mg을 1일 2회로 3일간 복용한 후 연속 혈당 모니터링을 실시한 결과, anagliptin을 복용하기 전에 비해 공복혈당, 식후혈당 및 야간고혈당이 모두 개선됐으며, 24시간 평균혈당과 MAGE 수치가 통계적으로 유의하게 감소했다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:859-69)<그림 2>.

Metformin과의 병용요법
담즙산(bile acid)은 여러 기전을 통해 glucagon like peptide (GLP)-1의 분비를 증가시키는데, metformin은 소장에서 apical sodium dependent bile acid transporter (ASBT)를 통한 담즙산의 재흡수를 억제해 GLP-1의 분비를 증가시키는 작용을 한다(Pharmaceutical Res. 2007;24:1803-23).
Metformin은 또한 간에서 당신생(gluconeogenesis)을 억제해 공복혈당을 감소시키는데, dipeptidyl peptidase (DPP)-4 억제제의 경우 식후혈당을 감소시키는 효과가 있어 상보적이다. 이와 같이 GLP-1 증가의 상승효과(synergistic effect) 및 상호보완적인 혈당 조절효과를 위해 대부분의 DPP-4 억제제는 metformin과 병용해 처방되고 있다.


실제 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin 100 mg과 metformin 500 mg을 1일 2회로 3일간 투여한 임상연구에서 anagliptin과 metformin의 병용요법은 각각의 단독요법에 비해 활성형(active) GLP-1 증가효과가 통계적으로 유의하게 컸으며, 더 우수한 혈당 조절효과를 보이는 것으로 나타났다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:883-94).

Glucagon 감소효과
Glucagon 수치가 증가하면 혈당이 증가되고 인슐린 저항성이 유발되는데, 당뇨병 환자는 식후에도 glucagon 수치가 높게 유지되는 것이 특징이다. 제2형 당뇨병 환자 212명을 anagliptin 100 mg 또는 200 mg을 1일 2회 투여한 환자군과 위약 투여군으로 나눠 12주간 투여 후 식후 glucagon 수치의 변화를 관찰한 2상 임상연구에서 anagliptin은 위약에 비해 월등한 식후 glucagon 감소효과를 보였다. 또한 anagliptin은 glucagon 곡선하면적(area under the curve, AUC)을 용량 의존적으로 감소시키는 것으로 나타났다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:973-84).

새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin의 특성
Anagliptin은 식사와 관계없이 100 mg을 1일 2회 복용한다. 크레아티닌 청소율(creatinine clearance rate, CrCl)이 30 mL/min 이상인 환자에서는 감량이 필요하지 않으며, CrCl 30 mL/min 미만의 신장애 환자는 100 mg 1일 1회로 감량해야 한다. 중등증(moderate) 간장애 환자에서도 용량 조절이 필요하지 않으며, cytochrome P450 (CYP450)에 의해 대사되거나 CYP450을 저해하지 않기 때문에 다른 약제와의 상호작용을 우려하지 않아도 된다.
Anagliptin은 vildagliptin이나 saxagliptin과 유사한 구조이지만, DPP-4와 강력한 공유결합을 형성하는 특징이 있어 타 약제에 비해 높은 선택성(selectivity)을 보인다. 따라서 다른 DPP-4 억제제와 비교해 강력한 효능(potency)과 낮은 이상사례 발생률을 보일 것으로 기대되는 약제이다(Diabetes Obes Metab. 2011;13:7-18).
Anagliptin 100 mg을 복용할 경우 12시간 동안 DPP-4를 80% 이상 억제하는 효과가 유지되므로 1일 2회 복용하면 24시간 동안 DPP-4가 80% 이상 억제된다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:847-58).

Sitagliptin과 동등한 혈당 조절효과
Metformin 단독요법으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 180명을 anagliptin 100 mg 1일 2회 투여군과 sitagliptin 100 mg 1일 1회 투여군으로 무작위 배정하여 24주간 metformin과 병용 투여한 3상 다기관 임상연구가 국내에서 진행됐다.
연구 결과 anagliptin 투여군과 sitagliptin 투여군 간 당화혈색소 평균 변화량에서 두 군 간 유의한 차이가 관찰되지 않았다(-0.85% vs -0.83%, 평균 차이 0.02%, 95% CI -0.22-0.18%). 하지만 기저 당화혈색소 수치에 따른 하위군 분석 결과, 기저 당화혈색소 수치가 8.0% 이상이었던 환자의 경우 anagliptin 투여군이 sitagliptin 투여군에 비해 당화혈색소 개선효과가 더 우수한 것으로 나타났다(-1.50% vs -1.01%, Diabetes Obes Metab. 2015;17:511-5).




비만 환자·신질환 환자에서도
일관된 효과와 안전성 입증
지질 프로파일 개선에도 효과 탁월
 

비만 환자에서의 혈당 조절효과
혈중 DPP-4 농도는 비만 환자에서 더 높으며, 체질량지수(body mass index, BMI)와 혈중 DPP-4 농도는 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다(Diabetes. 2011;60:1917-25).


기존의 DPP-4 저해제 중 sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, gemigliptin, alogliptin에 대한 55개의 임상연구 결과를 바탕으로 BMI에 따른 DPP-4 억제제의 효과를 메타분석한 결과, BMI가 높을수록 해당 DPP-4 억제제의 당화혈색소 강하효과가 감소하는 것으로 나타났다(p<0.001)(Diabetologia. 2013;56:696-708).


하지만 일본에서 제2형 당뇨병 환자 72명을 대상으로 anagliptin 100 mg을 1일 2회로 12주간 투여한 연구에서 BMI가 25 kg/㎡ 이상인 환자군과 25 kg/㎡ 미만인 환자군으로 나눠 anagliptin의 효과를 비교한 결과, anagliptin은 BMI가 25 kg/㎡ 이상인 환자군에서도 우수한 당화혈색소 개선효과를 보였다.
국내에서 진행된 3상 임상연구에서도 anagliptin의 당화혈색소 개선효과는 BMI 차이와 관계없이 동일하게 나타났다.

지질 프로파일 개선효과
일본에서 제2형 당뇨병 환자 586명을 대상으로 anagliptin 100 mg을 1일 2회로 52주간 투여한 임상연구에서 anagliptin은 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치를 기저치 대비 6.4% 감소시키는 효과를 보였다(p<0.001). 특히 기저 LDL-C 수치가 120 mg/dL와 140 mg/dL 이상인 환자에서는 52주 후 LDL-C 수치가 기저치 대비 각각 11.0%, 13.9% 감소하며 더 우수한 효과를 보였다(p<0.001)<그림 3>.


또한, 기저 중성지방(triglyceride, TG) 수치가 150 mg/dL 이상인 환자의 경우 anagliptin을 52주간 투여한 후 TG 수치가 기저치 대비 16.1% 감소하는 효과를 보였다(p<0.001, Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:771-84).


국내 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin 100 mg을 1일 2회로 24주간 투여한 3상 임상연구에서, 기저 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 수치가 40 mg/dL 이하인 환자에서 HDL-C 수치가 기저치 대비 12.5% 증가하는 효과를 보였다(p<0.01).


마우스를 이용한 동물실험에서 anagliptin은 장에서 chylomicron 형성과 콜레스테롤 흡수에 관여하는 microsomal triglyceride transfer protein (MTTP), acetyl-CoA acetyltransferase (ACAT)2, apolipoprotein (Apo)A2 및 ApoC2 유전자 발현을 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 감소시켰으며, 간에서 콜레스테롤과 지방산(fatty acid) 대사에 관여하는 sterol regulatory element-binding protein (SREBP)-2와 SREBP-1c 유전자 발현을 억제하는 효과가 sitagliptin보다 더 우수한 것으로 나타났다.
이와 같은 기전으로 anagliptin은 콜레스테롤과 TG의 합성 및 콜레스테롤의 흡수를 억제하여 LDL-C, TG 등의 지질 프로파일 개선효과를 갖는 것으로 생각된다.


실제 ApoE knockout 마우스를 이용한 동물실험에서 anagliptin은 대조군에 비해 장에서의 콜레스테롤 흡수를 19% 감소시키고, 대변을 통한 콜레스테롤 배출을 39% 증가시키는 효과를 보였다(p<0.05). 또한 anagliptin은 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 DPP-4 활성도(activity)를 감소시키고, 총 콜레스테롤(total cholesterol, TC), non-HDL-C 및 HDL-C 수치를 개선시키는 효과를 보였다.

신장질환 환자에서의 유효성·안전성
제2형 당뇨병 환자의 약 40%가 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD)을 동반하며, 약 20%의 환자는 추정사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 60 mL/min 미만의 CKD에 해당된다. 이와 같이 CKD를 동반하는 환자는 당뇨병 약제를 사용하는 데 어려움을 겪게 된다.


Anagliptin은 대부분의 다른 DPP-4 억제제와 같이 주로 신장을 통해 배설되지만, 다른 DPP-4 억제제와 달리 CrCl 30 mL/min 이상의 CKD 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다는 장점이 있다.
또한 일본에서 eGFR 60 mL/min 미만의 중등증 신장애를 동반하는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin 100 mg 또는 200 mg을 1일 2회, 12주간 투여한 임상연구에서 anagliptin의 우수한 당화혈색소 강하효과와 안전성이 확인됐다.

요약
당뇨병 환자에서 식후 고혈당과 혈당 변동성은 장기적으로 혈관 합병증의 발생 위험도를 증가시키기 때문에 적극적으로 조절하는 것이 중요하다.


Anagliptin은 여러 연구를 통해 우수한 혈당 변동성 감소효과를 입증했으며, 특히 metformin과 병용할 경우 상호보완적인 기전과 상승작용으로 더욱 우수한 혈당 조절효과를 보이는 것으로 알려졌다. 또한, anagliptin은 콜레스테롤 흡수와 합성에 관여하는 유전자 발현을 억제하여 지질 프로파일을 개선시키는 효과도 갖는데, 이러한 효과 역시 장기적인 합병증 예방에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.  Anagliptin은 신장질환을 동반한 환자에서도 유효성과 안전성이 확인돼 안전하게 사용할 수 있어 그 효용성이 크다.