좌장 김영훈
고려의대 교수
고대안암병원 순환기내과

최근 '심방세동 환자의 항응고 치료'를 주제로 좌담회가 개최됐다. 고려의대 김영훈 교수가 좌장을 맡은 가운데 Robert P. Giugliano 교수가 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약 정리했다.







 

패널 <왼쪽 위부터>
남기병 울산의대 교수·서울아산병원 심장내과
박상원 세종병원 심장내과 과장
박희남 연세의대 교수·세브란스병원 심장내과
오세일 서울의대 교수·서울대병원 순환기내과
오용석 가톨릭의대 교수·서울성모병원 순환기내과
온영근 성균관의대 교수·삼성서울병원 순환기내과
정보영 연세의대 교수·세브란스병원 심장내과
최기준 울산의대 교수·서울아산병원 심장내과
최종일 고려의대 교수·고대안암병원 순환기내과
한성욱 계명의대 교수·계명대동산병원 심장내과


심방세동 환자에서의 Edoxaban 임상적 유효성

Prof. Robert P. Giugliano
Brigham and Women’s Hospital
USA

ENGAGE AF-TIMI 48 연구

연구설계
Effective aNti coaGulation with factor xA next Generation in Atrial Fibrillation-TIMI (ENGAGE AF-TIMI) 48 연구는 congestive heart failure, hypertension, age=75 years, diabetes mellitus, stroke (CHADS2) 점수가 2 이상인 심방세동 환자 21,105명을 대상으로 warfarin과 edoxaban의 효과 및 안전성을 비교한 연구이다.

환자들은 각각 warfarin군, 60 mg의 고용량 edoxaban군, 30 mg의 저용량 edoxaban군으로 1:1:1 무작위 배정됐다. 추적 관찰 기간은 평균 2.8년이었으며 효과에 대한 일차 평가변수는 뇌졸중 및 전신성 색전증(systemic embolic event, SEE)으로, 안정성에 대한 일차 평가변수는 International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) 기준에 따른 주요 출혈로 정의했다(Am Heart J. 2010;160:635-41, NEJM. 2013;369:2093-104).

Edoxaban군으로 배정된 환자 중 체중이 60 kg 이하이거나 크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CrCl)이 30~50 mL/min 또는 P-glycoprotein (P-pg) 저해제를 투여할 경우에는 배정 시 약제 용량을 50% 감량했는데, 다른 새로운 경구용 항응고제(new oral anticoalgulant, NOAC) 연구와는 달리 ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서는 환자에 나타나는 변화에 따라 무작위 배정 이후에도 약제 용량을 조절할 수 있도록 했다.

연구는 46개 국가의 1,393개 의료기관에서 진행됐으며, 연구에 등록한 전체 환자의 99.6%가 투약 받았고 99.5%가 추적 관찰을 완료했으며 99.1%가 최종 방문(또는 사망)한 것으로 기록됐다. 연간 투약을 중단한 환자의 비율은 8.8%, 시험 참여를 중단한 환자는 0.9%, 추적 관찰 기간 중 누락된 환자는 단 한 명으로 나타나 매우 관리가 잘 된 연구임을 입증했다. 또한 time in therapeutic range는 68.4%로 다른 NOAC 연구보다 높은 수치를 나타냈다.

연구 결과
효과에 대한 주요 연구 결과로는 비열등성(non-inferiority) 분석 및 우월성(superiority) 분석 결과가 있다. 우선 비열등성 분석 결과, 고용량 및 저용량 edoxaban 모두 warfarin 대비 비열등함이 확인됐고 고용량 edoxaban은 warfarin보다 우월함도 나타났으며, 우월성 분석 결과, 고용량 edoxaban군과 저용량 edoxaban군의 위험비가 각각 0.87, 1.13으로 나타났으나 통계적 유의성은 없었다. 안전성 측면에서는 고용량 및 저용량 edoxaban군에서 주요 출혈이 warfarin 대비 각각 20%, 53% 감소했고(각각 p<0.001) 치명적 출혈, 두개내출혈(intracranial hemorrhage, ICH)도 edoxaban군에서 감소했으나 위장관 출혈은 고용량 edoxaban군에서 증가했다.

출혈성 뇌졸중, 심혈관 사망, 모든 원인의 사망, 심근경색 등의 이차 평가변수도 대부분 edoxaban군에서 개선된 결과를 보였으나 허혈성 뇌졸중에 대한 고용량 edoxaban의 위험비는 1.00으로 warfarin과 같았고 저용량 edoxaban의 경우 위험비가 1.41로 warfarin보다 열등한 결과를 나타냈다. 순이득(net clinical outcome)을 분석한 결과에서는 대부분 edoxaban 투여군에서 개선된 위험비를 나타냈다<그림 1>.
 

 

또한 중증 이상사례 및 asparatate transaminase (AST)와 alanine transaminase (ALT) 수치 변동에 대한 분석 결과에서 warfarin군과 edoxaban군은 비슷한 양상을 나타냈다. 연구 종료 후 다른 약제로 전환 시 나타나는 뇌졸중 및 SEE, 주요 출혈의 빈도 역시 각 치료군 간 유사한 결과를 보였다.


하위 분석 결과 동아시아 인구
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에는 한국인 환자 240명을 포함한 1,943명의 동아시아 환자가 포함됐다. 동아시아 환자의 경우 서양 환자와는 다른 기저 특성(baseline characteristics)을 나타냈는데, 여성 환자의 비율이 서양 환자에 비해 적었고 평균 체중이 19 kg 적었으며 CrCl 수치가 50 mL/min 이하이거나 체중이 60 kg 이하인 환자의 비율이 높아 무작위 배정 시 edoxaban 용량을 감소한 환자의 비율이 서양 환자에 비해 높았다. 하위군 분석 결과, 고용량 edoxaban은 동아시아 환자에서 warfarin 대비 뇌졸중 및 SEE 발생률을 감소시켰으며 저용량 edoxaban은 warfarin과 유사한 효과를 나타냈다<그림 2>.
 

 

또한 안전성 분석 결과에서는 고용량 및 저용량 edoxaban군에서 주요 출혈을 warfarin 대비 각각 39%, 66% 감소시켰다(각각 p=0.011, p<0.001).

투여 용량과 Factor Xa 억제 효과
고용량 edoxaban군의 경우, 60 mg을 투여 시 평균 혈중 최저농도(trough concentration)는 48.5 ng/mL, 30 mg으로 감량 시 34.6 ng/mL로 나타났다. 저용량 edoxaban군의 경우, 30 mg 투여 시 24.5 ng/mL, 15 mg으로 감량 시 16.0 ng/mL로 고용량 edoxaban군의 약 절반 수치를 보였다. Factor Xa 억제 효과 역시 저용량 edoxaban군에서 고용량 edoxaban군의 약 절반 수치를 보여 혈중 최저농도와 비슷한 양상을 나타냈다(Lancet. 2015;385:2288-95). 투여 용량 감소와 임상적 사건과의 관계를 알아보고자 진행한 하위군 분석에서 용량 감소가 임상적 효과를 감소시키지 않는다는 것을 알 수 있었으며, 용량 감소와 안전성과의 관계를 알아보고자 한 분석 결과에서는 용량을 유지한 환자보다 용량을 감소한 환자에서 더욱 뛰어난 안전성을 나타냈다.

출혈과 사망의 상관관계
용량과 관계없이 edoxaban은 심혈관 사망률을 감소시키는 결과를 나타냈으나 심혈관 사건이 아닌 다른 질병에 의한 사망률은 감소시키지 않았다. 이에 하위군 분석을 통해 edoxaban이 어떠한 기전으로 심혈관 사망률을 감소시키는지 그 원인을 알아보고자 했다. ENGAGE AF TIMI-48 연구에서 심혈관 사망의 가장 큰 원인으로 급성 심장사(sudden cardiac death), 심부전, 치명적 허혈성 뇌졸중 등이 있었으나 이로 인한 사망률은 warfarin군과 edoxaban군 사이 유의한 차이가 없었다. 그 다음으로 흔히 나타나는 원인인 치명적 출혈로 인한 사망률이 고용량 및 저용량 edoxaban군에서 warfarin 대비 유의하게 감소해(각각 p=0.003, p<0.001) 궁극적으로 전체 심혈관 사망률 감소에 영향을 미치는 것으로 보였다.

고령 및 신기능 이상
Edoxaban의 효과 및 안전성을 연령별로 65세 미만, 65~74세, 75세 이상의 세 개 군으로 나눠 비교 분석한 결과, 고용량 투여군에서 뇌졸중 및 SEE, 허혈성 뇌졸중, 주요 출혈 위험도는 연령 간 비슷한 양상을 나타났으며 ICH의 경우 65세 미만인 환자에 비해 고령 환자에서 위험도가 낮아 고용량의 edoxaban은 고령 환자에서도 효과적이고 안전한 약제임을 알 수 있었다.

신기능에 대한 하위군 분석 결과, edoxaban은 신기능에 상관없이 뇌졸중 및 SEE, 주요 출혈, 사망 등의 위험도를 감소시켰다. CrCl 수치를 10분위수로 나눠 warfarin군과 edoxaban군의 뇌졸중 및 SEE의 연간 발생률을 비교한 결과, CrCl 수치가 비교적 낮은 환자에서는 warfarin 대비 edoxaban군의 발생률이 낮았으나 CrCl 수치가 약 78 mL/min 이상부터는 edoxaban군에서 조금 증가하는 양상을 보였다. 반면 주요 출혈의 연간 발생률은 CrCl 수치를 10분위수로 나눠 비교했을 때 CrCl 수치에 관계없이 edoxaban군에서 출혈 발생률이 감소했다.

위장관 출혈
Warfarin, 고용량 edoxaban, 저용량 edoxaban의 주요 위장관 출혈을 나타낸 Kaplan-meier curve에서 고용량 edoxaban 투여군은 warfarin보다 높은 출혈 발생률을 나타냈으나 중증의 위장관 출혈은 고용량 및 저용량 edoxaban 투여군에서 warfarin 대비 감소했다(각각 p=0.043, p=0.005). 결과적으로 다른 NOAC과 같이 edoxaban 또한 고용량으로 사용할 시 위장관 출혈이 증가했으나 치명적 또는 중증의 위장관 출혈은 고용량 edoxaban과 warfarin에서 비슷한 수준으로 나타났다.


Discussion

최기준: 미국 FDA에서는 CrCl 수치가 95 mL/min 이상인 환자에서의 edoxaban 사용을 허가하지 않은 것으로 알려져 있는데, 한국에서는 CrCl 수치에 대한 제한이 없는 실정입니다. CrCl 수치가 높은 환자에서 edoxaban 사용 시 임상적 이득이 유지될 지 궁금합니다.
 
Giugliano: CrCl 수치에 대해서는 국제적으로 합의가 된 부분이 아니기 때문에 대답하기 어렵습니다. 유럽 국가 및 일본, 한국 등의 어떤 아시안 국가에서도 CrCl 수치에 대한 기준이 없는 상태입니다.
 
한성욱: 미국 FDA에서 CrCl 수치의 기준을 95 mL/min으로 정한 이유가 궁금합니다. 이에 대한 특별한 배경이 있습니까?
 
Giugliano: 저 또한 매우 궁금한 사항 중 하나입니다. 확실하지는 않지만 FDA 내 약동학 및 약역학을 연구하는 부서에서 연구 결과 CrCl 수치가 높으면 약제의 효과가 조금 감소하고 환자에서 허혈성 뇌졸중이 나타났다는 이유로 결정한 사항입니다. 이러한 결과는 동유럽 국가의 자료를 분석한 결과인데, 미국 환자를 대상으로 분석했을 때는 CrCl 수치에 따른 허혈성 뇌졸중의 증가가 나타나지 않았습니다. 연구 자료를 하위군으로 나누고 나누다보면 이런 결과를 발견할 수도 있습니다.
 
오용석: 연구에서 사용한 CrCl 수치는 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)을 기반으로 계산된 수치입니까?
 
Giugliano: 계산된 수치는 맞습니다만 eGFR을 기반으로 하진 않았습니다. 그러나 연구팀에서 eGFR과 같은 맥락의 수치를 이용해 계산하므로 비슷하다고 보시면 될 것 같습니다.
 
정보영: 한국인은 eGFR이 95 mL/min을 넘는 경우는 거의 없을 것 같습니다.
 
박희남: 다른 NOAC 연구 결과에 비해 edoxaban이 사망률에 큰 임상적 이득을 나타내는 것으로 보입니다. 최근 발표된 논문에서는 대부분 edoxaban이 사망률 감소에 가져오는 효과가 출혈성 뇌졸중과 관련이 있다고 보고하고 있습니다. 최근 동아시아 환자에서 서양 환자에 비해 높은 뇌졸중 및 출혈 발생률이 보고되고 있어 ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 동아시아 환자를 많이 포함시킨 것이 사망률 개선에 영향을 준 것 같습니다.
 
Giugliano: NOAC은 사망률을 약 10% 감소시키며, ICH 및 출혈성 뇌졸중 또한 감소시킵니다. 이와 같은 결과는 동아시아 환자만 놓고 보았을 때 더욱 확대되는데, 동아시아 환자의 경우 허혈성 뇌졸중의 위험도 매우 높지만 서양 환자에 비해 출혈성 뇌졸중 위험이 특히 높은 편입니다. 따라서 NOAC, 특히 edoxaban은 아시아 환자에서 좋은 치료 방안이 될 것으로 사료됩니다.
 
최종일: 고령 환자의 경우 출혈에 취약할 것으로 생각되는데, 하위군 분석을 보면 edoxaban이 고령 환자에서 출혈 감소에 더 효과적이며 전체적으로 임상적 이득이 있다고 보고하고 있습니다. 그 이유는 무엇이라고 생각하십니까?
 
Giugliano: 대조 약물로 사용된 warfarin이 고령 환자의 출혈 감소에 별로 효과적이지 않았을 가능성이 있습니다. 가능하면 고령에서는 warfarin보다는 NOAC을 사용하는 것이 좋을 것으로 보입니다.
 
남기병: Edoxaban의 등장으로 항응고 치료에서 약제 선택의 폭이 넓어졌습니다.
 
박상원: 말기 신부전(end stage renal disease, ESRD) 또는 만성 신부전(chronic kidney disease, CKD) 환자에서는 어떤 항응고요법을 사용할 수 있을 것이라고 생각하십니까?
 
Giugliano: 국가마다 다를 것으로 예상됩니다. 미국의 경우, 모든 NOAC이 CrCl 수치가 50 mL/min 미만인 환자 또는 stage 4의 신부전 환자에서 사용될 수 있도록 허가됐습니다. 본 연구에서는 약 1,200명의 환자에서 CrCl 수치가 30 mL/min으로 떨어졌지만, edoxaban을 사용해도 괜찮았습니다. 하지만 이와 같은 경우는 미국에 국한된 것이고, 아직까지는 근거가 부족합니다.
 
온영근: 위장관 출혈은 warfarin 투여군보다 edoxaban 투여군에서 더 높은 빈도로 나타났는데, 그 원인에 대해 어떻게 생각하십니까?
 
Giugliano: 위장관 출혈에 대한 자세한 정보는 아직까지 없는 실정입니다. 계속 분석 중에 있으나, 연구 당시 궤양이나 위염 등의 변수에 대한 정보는 기록되지 않았습니다.
 
오세일: 하위군 분석에서 NOAC이 아시아 환자의 ICH에 임상적 이득을 나타낸다고 보고하고 있으나, 이는 일차 예방인 것으로 보입니다. 이미 뇌졸중을 동반한 환자에서의 이차 예방 약제로는 어떻습니까?
 
Giugliano: Edoxaban의 이차 예방에 대한 결과는 아직 보지 못했습니다. 이 연구의 경우 약 2,000명의 동아시아 환자를 포함했고 그중 30%는 뇌졸중 병력이 있었습니다. 일반적으로 NOAC은 ICH 감소에 기여합니다.
 
김영훈: 급성 심장사가 심혈관 사망률의 50% 가까이 차지한다는 점이 놀라운데, 급성 심장사라고만 하면 범위가 너무 광범위한 것 같고 좀 더 세분해 분석해야 할 것 같습니다.
 
Giugliano: 대부분의 급성 심장사로 사망한 환자는 수면 중에 사망하는 등 병원 밖에서 사망하기 때문에 관련 자료가 부족한 실정입니다.

 정리·메디칼라이터부

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