이상지질혈증과 급성 관상동맥증후군 치료의 최신 지견
이상지질혈증과 급성 관상동맥증후군 치료의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.06.10 10:00
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좌장 김영대
동아의대 교수
동아대병원 순환기내과

좌장 김두일
인제의대 교수
해운대백병원 심장내과

최근 '이상지질혈증 및 급성 관상동맥증후군 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 동아의대 김영대 교수와 인제의대 김두일 교수가 맡았으며 동아의대 서성환 교수와 전남의대 홍영준 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.


 



Rosuvastatin 경제성 평가

서성환
동아의대 교수
동아대병원 내분비내과

"Rosuvastatin, 경쟁약제보다 우수한 비용·효과비 나타내"

Statin, 심혈관질환 예방의 Gold Standard
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) 환원효소 저해제(이하 statin)는 주요관상동맥사건, 뇌졸중, 관상동맥 재개통술(coronary revascularization) 및 주요혈관사건 예방에 가장 효과적인 약제로(Lancet. 2012;380:581-90), 심혈관질환 발생률 및 총사망률을 현저하게 감소시킨다(Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD004816).

2013년 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인은 죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 환자, LDL-C 수치가 190 mg/dL 이상인 환자, LDL-C 수치가 70~189 mg/dL이고 40~75세의 당뇨병 환자 및 10년 내 ASCVD 발생 위험도가 7.5% 이상인 40~75세의 환자를 'statin benefit group'으로 분류하고, 이들에게 적극적으로 고강도(high-intensity) statin 치료를 하도록 권고한다.

Rosuvastatin과 Atorvastatin의 경제성 평가 연구
Statin은 제제별로 LDL-C 감소효과에 차이가 있을 뿐만 아니라, 같은 statin 제제라도 아시아인과 서양인에서의 효과가 다르다. 최근 statin 제제들의 국내 보험수가가 인하돼 현시점의 상황을 반영한 경제성 평가가 필요하다. 따라서 2015년 국내에서 가장 많이 사용한 statin 제제인 rosuvastatin과 atorvastatin의 비용-효과를 비교했다.

분석 방법
4가지 문헌검색 데이터베이스(PubMed, NDSL, KMBase, KoreaMed)를 이용해 이상지질혈증 환자를 대상으로 rosuvastatin과 atorvastatin을 직접 비교한 무작위배정 임상시험(randomized controlled trial, RCT) 연구를 선별했다. 이들 중 연구기간 내 투여용량이 동일하게 유지되고 기저치 대비 LDL-C 강하치(mg/dL) 또는 강하율(%)을 보고한 총 54편(아시아 12편, 한국 3편)의 문헌을 분석에 포함했다.

비용의 분석시점은 2015년 9월 1일을 기준으로 했으며, 직접 의료비에는 약제 비용과 모니터링 비용을 포함시켰다. 현재까지 발표된 문헌에 근거할 때 rosuvastatin과 atorvastatin 간 이상사례 발생률은 차이가 크지 않기 때문에 이상사례 처치 관련 비용은 포함시키지 않았다.

약제 비용은 각 성분의 오리지널 개발사의 약가를 적용했으며, 기타 비용은 건강보험심사평가원이 제공하는 자료를 사용했다. 모니터링 비용에는 정기적인 진료를 위해 외래를 방문할 때 발생하는 진찰 비용과 검사 비용을 포함시켰다.

경제성 분석 결과는 각 약제의 1일 용량을 기준으로 평균 비용-효과비(average cost effectiveness ratio, ACER)와 점증적 비용-효과비(incremental cost effectiveness ratio, ICER)로 제시했다. ACER은 각 대안별로 LDL-C 수치를 감소시키는 데 소요되는 비용을 의미하며, 낮을수록 비용-효과가 우수한 것을 의미한다. ICER은 두 가지의 대안을 비교 시 LDL-C 수치를 추가로 감소시키는 데 소요되는 추가 비용을 의미한다.

약제의 대응용량은 ACC/AHA 가이드라인에 따라 rosuvastatin 5 mg과 atorvastatin 10 mg, rosuvastatin 10 mg과 atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 20 mg과 atorvastatin 40 mg 또는 80 mg으로 했다. 치료효과는 기저치 대비 LDL-C 강하율 및 강하치를 적용했다.

연구 결과
Rosuvastatin은 대응용량의 atorvastatin보다 LDL-C 강하율 및 강하치가 큰 것으로 나타났으며, 아시아인을 대상으로 한 문헌만 따로 분석한 결과도 이와 유사했다. Rosuvastatin 5 mg 투여 시 연간 총 333,126원이 소요되며, atorvastatin 80 mg 투여 시 연간 총 787,551원이 소요됐다.

LDL-C 수치를 1% 감소시키는 데 소요되는 비용은 rosuvastatin 5 mg이 9,261원으로 가장 낮았으며, atorvastatin 80 mg이 17,282원으로 가장 높았다. 또한 LDL-C 수치를 1 mg/dL 감소시키는 데 소요되는 비용은 rosuvastatin 10 mg이 5,618원으로 가장 낮았고 atorvastatin 80 mg이 11,519원으로 가장 높았다. 모든 용량의 rosuvastatin은 모든 용량의 atorvastatin에 비해 ACER이 낮게 나타나 우수한 경제성을 보였다<그림 1>.
 


Rosuvastatin 5 mg, 10 mg, 20 mg은 각각 atorvastatin 10 mg, 20 mg, 40 mg에 비해 LDL-C 강하율 및 강하치가 크고, 소요되는 총 비용도 더 낮은 것으로 나타났다.

유일하게 atorvastatin 80 mg이 rosuvastatin 20 mg에 비해 LDL-C 강하율 및 강하치가 컸으나, rosuvastatin 20 mg에 비해 추가로 LDL-C를 1% 또는 1 mg/dL 감소시키는 데 각각 연간 총 205,171원과 178,554원의 추가 비용이 소요되는 것으로 나타났다.

하지만 분석에 활용한 대부분의 문헌이 북미 등의 지역에서 수행된 연구라는 제한점이 있어 이를 보완하기 위해 12편의 아시안 문헌만 적용해 분석해 보았다. 그 결과 LDL-C 수치를 1% 감소시키는 데 소요되는 비용은 rosuvastatin 10 mg이 8,985원으로 가장 낮았으며, atorvastatin 40 mg이 17,788원으로 가장 높았다. 또한 LDL-C 수치를 1 mg/dL 감소시키는 데 소요되는 비용은 rosuvastatin 10 mg이 5,710원으로 가장 낮았으며, atorvastatin 40 mg이 15,203원으로 가장 높았다.

결론
사회의 고령화가 진행됨에 따라 한국에서도 심혈관질환의 발생률과 사망률이 증가하고 있다. 이에 따른 사회·경제적 비용을 생각할 때 statin 제제 간 경제성 비교는 매우 중요한 역할을 할 것으로 생각한다. Rosuvastatin은 동일한 효능을 나타내는 용량의 atorvastatin에 비해 비용이 낮은 것으로 나타나 본 약제의 처방이 환자의 경제적 부담을 감소시키고 국가적 약제비용 절약에도 도움이 될 것으로 생각한다. 하지만 본 분석은 현재 한국시장에서 형성돼 있는 statin의 가격에 영향을 받고 있고, 분석의 1차 결과로 심혈관질환 발생을 줄이는 것이 아닌 LDL-C 수치의 비용 대비 감소 효과를 본 것이기 때문에 현 시점에서의 비용-효과성을 중심으로 분석했다는 한계가 분명하게 있다.


이중항혈소판요법에서 Ticagrelor의 유효성 및 안전성

홍영준
전남의대 교수
전남대병원 순환기내과

"Ticagrelor의 심혈관사건 예방효과
 Clopidogrel 대비 우수성 인정받아"

급성 관상동맥증후군의 높은 재발률 및 위험인자
2013년 건강보험심사평가원 자료에 의하면 우리나라 급성 심근경색(acute myocardial infarction, AMI) 환자의 병원 내 사망률(in hospital mortality)과 퇴원 후 1년 내 사망률은 각각 6.9%와 8.8%로 OECD 국가 중 높은 편에 속하는 것으로 나타났다.

Long-term Follow-up of Antithrombotic Management Patterns in Acute Coronary Syndrome Patients in Asia (EPICOR Asia) 연구에서는 적절한 치료를 받은 ACS 환자군에서도 퇴원 후 시간이 지남에 따라 사망률이 지속적으로 증가하는 것으로 나타났으며, A Retrospective Swedish Cohort Study on Health Outcomes, Life Expectancy, Resource Use and Costs in Patients With a History of Myocardial Infarction and Additional Risk Factors for Atherothrombosis (APOLLO HELICON Sweden) 결과 역시 심근경색 환자 5명 중 1명에서 심근경색 발생 후 1년 내에 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색 또는 뇌졸중이 발생하는 것으로 나타났다(PLoS One. 2011;6:e26917, Eur Heart J. 2015;36:1163-70).

ACS 후 항혈소판요법을 시행할 때에는 출혈 위험도(bleeding risk)와 허혈 위험도(ischemic risk)를 함께 고려해야 한다. 고령 및 여성 환자의 경우 출혈 위험도가 높고, 과거 심근경색 병력이 있거나 당뇨병, 만성 신장질환(chronic kidney disease, CKD) 및 다혈관질환(multi-vessel disease)을 가진 환자의 경우 허혈 위험도가 높은 것으로 알려져 있다(J Am Coll Cardiol. 2015;66:832-47).

Ticagrelor의 유효성
Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree (PROSPECT) 연구 결과 ACS 환자의 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI) 후 3년 내 원인병변 관련 사건(culprit lesion-related events) 발생률과 비 원인병변 관련 사건(non-culprit lesion-related events) 발생률은 각각 12.9%와 11.6%로 거의 유사한 것으로 나타났다(N Engl J Med. 2011;364:226-35).
 
여러 연구에서 clopidogrel+aspirin 병용요법은 aspirin 단독요법에 비해 사망률을 감소시키는 효과를 입증하지 못했다. 또한 Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI) 38 연구에서 prasugrel은 clopidogrel에 비해 심혈관질환으로 인한 사망과 전체 사망(all-cause death)을 감소시키지 못했다(N Engl J Med. 2007;357:2001-15).

반면 ticagrelor는 Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) 연구에서 clopidogrel에 비해 심혈관질환으로 인한 사망과 모든 원인으로 인한 사망을 각각 21%와 22% 감소시키는 효과를 보였다(N Engl J Med. 2009;361:1045-57)<그림 2>.
 


PLATO 연구의 하위군 분석 결과 ticagrelor는 PCI, 관상동맥 우회로 이식술(coronary artery bypass graft surgery, CABG)과 같은 침습적 치료(invasive treatment)를 받은 환자와 약물치료만 받은 환자 모두에서 clopidogrel에 비해 심혈관질환으로 인한 사망을 감소시키는 것으로 나타났다.

2016년 ACC/AHA 가이드라인은 관상동맥 스텐트 삽입술(coronary stent implantation)을 받은 ACS 환자와 약물치료만 받은 NSTE-ACS 환자의 이중항혈소판요법 시 ticagrelor가 clopidogrel보다 우수하다고 명시하고 있다(권고수준 Ⅱa, 근거수준 B).

Ticagrelor의 안전성
PLATO 연구에서 ticagrelor는 clopidogrel에 비해 허혈성 위험도를 감소시키는 효과를 보인 반면, 양 군 간 주요출혈 발생률 및 출혈로 인한 사망률에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(Eur Heart J. 2013;34[S1]:827).

Ticagrelor 투여군의 13.8%에서 호흡곤란이 발생했으며, 0.9%의 환자가 이로 인해 치료를 중단했다.특히 고령, 여성, COPD 및 CKD 환자에서 호흡곤란 발생률이 높았다. Ticagrelor에 의한 호흡곤란은 주로 ticagrelor 투여 후 1주일 이내에 시작되고, 간헐적인(intermittent) 경증(mild)의 호흡곤란이 휴식 시에 갑작스럽게 발생하는 특징을 보인다.

천명음(wheezing), 기좌호흡(orthopnea), 발작성 야간 호흡곤란(paroxysmal nocturnal dyspnea), 흉통(chest pain) 및 운동 시 발생하는 호흡곤란(related to exertion) 등은 ticagrelor와 관련 없는 호흡곤란의 특징이다(N Engl J Med. 2009;361:1045-57, J Am Coll Cardio. 2010;55[S1]:A108.E1007).

결론
급성 심근경색 환자는 심혈관사건이 재발할 위험이 높으며 다혈관질환, 당뇨병, CKD 및 고령 등이 재발의 위험인자이다. Ticagrelor는 clopidogrel에 비해 ACS 환자의 사망률을 감소시키는 효과를 보인 반면, 출혈은 증가시키지 않는 장점을 보였다.


Q&A

Q. Ticagrelor가 동양인에서는 출혈을 증가시킬 수 있다는 보고가 있는데, 어떻게 생각하십니까?

A. 우리나라 환자를 대상으로 진행된 Korea Acute Myocardial Infarction Registry (KAMIR) 연구에서는 ticagrelor 투여군에서 clopidogrel 투여군보다 출혈이 흔했습니다. 하지만 절반 용량인 45 mg 1일 2회 용법으로 사용할 경우 clopidogrel보다 혈소판 활성도(P2Y12 reaction unit, PRU)가 낮고, 안전성은 더 우수합니다. 때문에 저는 출혈 위험도가 높은 고령, CKD, 당뇨병 환자의 경우 ticagrelor 45 mg 1일 2회 용법으로 처방하고 있습니다.

정리·메디칼라이터부
  사진·고민수 기자


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