최근 '심혈관질환 예방 및 출혈 경감을 위한 치료 전략'에 관한 좌담회가 개최됐다. 인제의대 김두일 교수가 좌장을 맡은 가운데 인제의대 송필상 교수, 인제의대 장재식 교수가 차례로 강연한 후 토론이 진행됐다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.







 

NVAF 및 VTE 환자에서 NOAC의 역할
 

뇌졸중·전신색전증 예방
Apixaban Versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 연구는 warfarin 사용이 가능한 비판막성 심방세동(nonvavular atrial fibrillation, NVAF) 환자를 warfarin 투여군과 apixaban 투여군으로 나눠 효과와 안전성을 평가한 연구이다. 연구 결과, apixaban은 warfarin보다 1차 연구 종료점인 뇌졸중과 전신색전증(systemic embolism) 예방에 효과적인 것으로 나타났으며 주요 출혈(major bleeding) 위험 및 모든 원인의 사망 역시 apixaban 투여군에서 낮게 나타났다(N Engl J Med. 2011;365:981-92).

Apixaban Versus Aspirin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation and Unsuitable for VKA Treatment (AVERROES) 연구는 warfarin을 사용할 수 없는 NVAF 환자를 aspirin 투여군과 apixaban 투여군으로 나눠 비교한 연구이다. 연구 결과 apixaban 투여군에서 aspirin 투여군보다 뇌졸중 및 전신색전증 발생이 적었으며, 주요 출혈의 경우 apixaban 투여군에서 높게 나타났으나 통계학적으로 유의하지는 않았다(N Engl J Med. 2011;364:806-17).

NOAC의 특징 및 관련 연구
신규 경구용 항응고제(new oral anticoagulant, NOAC)로는 현재 dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 출시돼 있다. Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RELY) 연구에서 dabigatran 110 mg은 warfarin과 비교했을 때 뇌졸중과 전신색전증 예방에 비열등하며 주요 출혈 발생을 감소시킨다는 것이 입증됐고, dabigatran 150 mg의 경우 뇌졸중과 전신색전증 예방 효과는 warfarin 대비 우위성을 나타내으나 주요 출혈 발생에 있어서는 비열등한 결과를 보였다(N Engl J Med. 2009;361:1139-51).

Rivaroxaban Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) 연구에서는 rivaroxaban과 warfarin을 비교했을 때 1차 종료점과 주요 출혈 모두 warfarin 대비 rivaroxaban이 비열등함이 입증됐으나 우위성을 나타내진 않았다(N Engl J Med. 2011;365:883-91). Apixaban은 ARISTOTLE 연구를 통해 warfarin 대비 1차 종료점과 주요 출혈에 대한 우위성을 입증했다. Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation (ENGAGE AF) TIMI-48 연구에서는 edoxaban과 warfarin을 비교했는데, 연구 결과 edoxaban 30 mg과 60 mg의 뇌졸중과 전신색전증 예방 효과는 warfarin 대비 비열등했고 주요 출혈 발생은 edoxaban 투여군에서 warfarin 투여군보다 감소했다(N Engl J Med. 2013;369:2093-104).

이와 같은 NOAC들을 직접비교(head-to-head)한 연구는 없으나, 2014년 심방세동 환자에서 NOAC과 warfarin을 사용한 연구들을 메타분석한 결과가 발표됐다. 총 7만 여명의 환자가 포함됐으며 1차 종료점은 뇌졸중과 전신색전증으로 정의했다. 전체적으로 NOAC이 warfarin보다 우위성을 보였는데 그 중 dabigatran 150 mg 및 apixaban만이 통계적으로 유의한 값을 보였다.

출혈성 뇌졸중 및 모든 원인의 사망이 NOAC 투여군에서 warfarin 투여군에 비해 유의하게 감소했으며, 허혈성 뇌졸중 및 심근경색의 발생률은 NOAC 투여군과 warfarin 투여군에 차이가 없었다. 주요 출혈 발생의 경우, apixaban과 edoxaban 60 mg은 출혈 위험을 유의하게 감소시켰고 dabigatran 150 mg, rivaroxaban은 warfarin과 차이를 보이지 않았다. 두개내출혈의 위험이 NOAC 투여군에서 warfarin 대비 감소한 반면 위장관 출혈 위험은 증가했다. 모든 영역에 대한 하위군 분석에서도 전반적으로 NOAC이 warfarin 대비 1차 종료점에 대해 우위성을 보였다(Lancet. 2014;383:955-62).

VTE의 치료
심부정맥혈전증(deep vein thrombosis, DVT) 또는 폐색전증(pulmonary embolism, PE) 환자에서 기존 warfarin 또는 enoxaparin을 사용한 항응고요법과 apixaban의 효과 및 안전성을 비교한 연구가 진행됐다. 6개월간 투여 후 관찰한 결과, apixaban 투여군에서 기존 항응고요법 대비 1차 종료점인 정맥혈전색전증(Venous thromboembolism, VTE) 또는 VTE로 인한 사망에 유의한 차이를 보이지 않아 비열등성이 입증됐으며, 오히려 주요 출혈은 apixaban 투여군에서 감소했다.

투여 기간을 1년까지 연장한 AMPLIFY-EXT 연구에서 통상적인 항응고요법을 6~12개월간 시행 받은 VTE 환자를 각각 위약 투여군, apixaban 2.5 mg 투여군, 5 mg 투여군으로 나눠 비교한 결과, 치명적 또는 비치명적 VTE 발생률이 apixaban 투여군에서 위약군 대비 낮았으며 apixaban 용량에 따른 차이는 없었고<그림 1>, 주요 출혈은 세 군 간 차이가 없었다. 2014 ESC 가이드라인에서는 급성 PE 및 VTE의 발생 시 apixaban 투여를 Class 1B로 제시하고 있으며,. 급성기 이후 예방 요법에서도 apixaban을 포함한 NOAC의 사용을 고려할 수 있다.
 

실제 임상 현장에서의 뇌졸중 및 전신색전증 관리
 

실제 임상 기반 연구
ARISTOTLE 연구에서 apixaban을 투여했을 때 주요 출혈 및 두개내출혈은 유의하게 감소했고(p<0.001), 위장관 출혈은 warfarin과 차이가 없었다(N Engl J Med. 2011;365:981-92). AVERROES 연구 결과에서도 apixaban은 aspirin 대비 주요 출혈 및 두개내출혈을 증가시키지 않았다(N Engl J Med. 2011;364:806-17).

18세 이상의 NVAF 환자 29,338명의 실제 임상 데이터를 바탕으로 warfarin과 apixaban, dabigatran, rivaroxaban의 주요 출혈 위험을 비교한 연구가 진행됐다. 주요 출혈은 약제 사용 중 또는 마지막으로 사용한 지 30일 이내에 입원을 요하는 출혈이 발생한 경우로 정의했다. 연구 결과 apixaban 대비 warfarin과 rivaroxaban의 출혈 위험비(hazard ratio, HR)가 각각 1.93, 2.19로 유의하게 높았으며 dabigatran은 1.71로 유의하지는 않지만 높았다<그림 2>.
 

전자의무기록을 기반으로 NOAC을 투여 받은 NVAF 환자에서 출혈 관련 재입원을 평가한 연구가 미국에서 진행됐다. 연구 결과 apixaban 투여군에서 CHADS2, CHADS-VASc, HAS-BLED 점수 및 과거 뇌졸중 또는 일과성허혈성발작(transient ischemic attack, TIA), 주요 출혈의 비율이 다른 NOAC 투여군에 비해 높았음에도 불구하고 모든 원인으로 인한 30일-재입원율 및 주요 출혈 관련 30일-재입원율에는 유의한 차이가 없었다. 약제별 분석 결과, rivaroxaban 투여군에서 apixaban 투여군 대비 주요 출혈에 의한 재입원율의 위험도가 유의하게 증가했다(p=0.04).
　
Apixaban 감량을 요하는 고위험군 심방세동 환자에서 apixaban 투여군과 warfarin 투여군 간의 뇌졸중 및 출혈 예후를 비교하기 위한 연구도 진행됐다. Apixaban의 감량 기준은 연령 80세 이상, 체중 60 kg 이하, 혈장 크레아티닌 수치가 1.5mg/dL 이상인 경우로, 감량기준을 0~1개 충족한 경우 apixaban 5 mg 1일 2회 투여했으며 2개 이상을 충족한 경우 절반으로 감량하도록 했다.

미국 환자의 24%, 일본 및 유럽 환자의 30~58%에서 apixaban 용량을 감량했으며 감량 기준을 1개 이상 충족시키는 경우 상대적으로 높은 연령 및 높은 뇌졸중과 주요 출혈 위험이 기저 특성으로 나타났다. 결과적으로 apixaban 5 mg 투여군에서 warfarin 투여군에 비해 주요 출혈 및 뇌졸중, 전신색전증 위험이 낮았으며, 감량 기준을 0개 충족한 군과 1개 충족한 군 간의 효과 및 안전성에는 차이가 없었다.

항응고 효과의 역전(Reversal)
Apixaban의 반감기는 12시간으로, 24시간 동안 중단할 경우 출혈의 위험이 현저히 감소한다(Drug Metab Dispos. 2009;37:74-81). Apixaban 투여 후 경구용 활성탄(activated charcoal)을 6시간 내에 사용하면 반감기가 약 8시간 감소하지만 이를 사용하는 경우는 드물며, 투석을 이용한 제거 역시 효과가 크지 않다. 대표적인 응혈원(pro-coagulant)으로는 recombinant factor VIIa (rFVIIa)가 알려져 있는데, 토끼 출혈 모델에서 prothrombin complex concentrate (PCC), rFVIIa, fibrinogen concentrate 등을 투여했을 때 prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (aPTT) 등 응고검사 수치는 개선됐으나 apixaban에 의한 출혈을 되돌리지는 못했다(Int J Cardiol. 2013;168:4228-33).

생체 외 혈액분석을 통해 PCC, activated PCC, rFVIIa 등의 효과를 확인한 연구에서도 일부 효과가 있었으나 아직 임상적으로 적용할 단계는 아니다(PLoS ONE. 2013;8:e78696). PCC는 factor II, VII, IX, X을 얼마나 포함하는 지에 따라 종류가 다양하다. PCC와 apixaban을 대상으로 한 연구에서는 위약군에 비해 PCC 투여군에서 평균 endogenous thrombin potential (ETP)이 증가하는 결과를 보여 심각한 출혈 시 PCC를 고려할 수 있지만, 아직 임상 경험이 부족한 실정이다.

대표적인 해독제(antidote)로는 factor Xa (FXa) 억제제가 FXa에 작용하는 것을 방해하는 기전인 Andexanet α가 알려져 있다. Adexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of FXA Inhibitors-Apixaban (ANNEXA) 연구는 두 파트로 나누어 Andexanet α 1회 정주군과 위약군을 비교하고, 1회 정주 후 지속 정주한 군과 위약군을 비교했는데, 연구 결과 1회 정주군에서 항-FXa 활성도 및 비결합 apixaban 농도가 수 분만에 급격히 감소했다 약 2시간 후에 위약군과 유사한 정상 수치로 되돌아왔다.

이는 특별한 이상반응 없이 정주 2분 후 응고검사 수치가 완전히 정상화되고 1~2시간 후 원상경로로 복귀함을 의미한다. 1회 정주 후 지속 정주한 군에서도 마찬가지로 항-FXa 활성도 및 비결합 apixaban 농도가 수 분 내 급격히 감소했고, 지속정주 중에는 감소된 상태를 유지했으며 지속정주 이후에는 정상 수치로 되돌아 와 안전성에도 문제가 없었다.


Discussion

신호철: NOAC 사용 후 이상사례로 인해 warfarin으로 변경하는 경우가 있습니다.

송필상: Rivaroxaban 사용 후 간기능이 악화된 환자가 2명 있었는데, apixaban으로 변경한 후 해결됐습니다.

김두일: Dabigatran 사용 시 초기 4주 동안 오심 및 소화불량 등을 호소하는 경우가 많습니다.

서광원: 일반적으로 효과가 좋으면 이상반응도 많은데 apixaban의 경우 효과도 좋고 이상반응도 적습니다. 출혈 등이 있을 때, 반감기가 12시간이기에 3~4회 가량 약제를 중단하면 효과가 소실돼 오히려 보호효과가 있을 것 같습니다.

김두일: Dabigatran은 150 mg, 110 mg, rivaroxaban은 20, 15 mg을 사용합니다. 다른 NOAC들은 2/3로 감량하는데, apixaban은 절반으로 감량해 상대적으로 약제의 효능 감소폭이 더 클 수 있을 것 같습니다.

김동기: 심장내과 환자들은 대부분 고령인지라 감량 기준 중 연령 1개만 충족한다고 해도 표준용량을 사용하기 망설여지는데, 이런 상황에서 적은 부담을 가지고 선택할 수 있는 약제인 것 같습니다. 혹시 동양인을 대상으로 한 연구가 있는지요?
　
김두일: 아직까지는 없습니다. 하지만 일본의 경우 저용량을 사용한 비율이 48%로 높은 편이며, 동양에서는 statin 등의 사용량이 서양인에 비해 저용량인 경우가 많습니다. 현재까지는 고용량을 사용하는 것이 좋다고 권고되나 추가적인 연구 결과가 필요할 것으로 생각됩니다.

양태현: Dabigatran과 rivaroxaban은 warfarin에 비해 위장관출혈 위험성이 높지만 apixaban은 위장관출혈의 위험성이 warfarin과 비슷해 위장관 출혈의 관점에서는 가장 유리한 NOAC으로 판단됩니다.

서정숙: Warfarin을 사용 중인 환자에서 NOAC으로 변경시에는 중단 후 다시 사용해야 하는지요?
　
장재식: INR 2 이하이면 바로 NOAC을 사용해도 무방합니다. 저는 INR 2.5~3이면 1~2일 중단했다가 시작합니다.

서정숙: 고령이나 동양인의 경우 INR을 1.8~2.5으로 조절하므로 바로 사용해도 될 것 같습니다.

김동기: 가이드라인에서는 INR이 2.5 이하로 감소해 사용할 수 있다고 규정하고 있습니다.
　
송필상: INR이 높은 경우 2~3일 중단한 후 재측정해 기준치 미만으로 감소하면 NOAC을 사용할 수 있습니다.

설상훈: DVT 환자에서 NOAC의 보험기준이 6개월로 제한돼 있는데, 추가적으로 치료가 필요한 경우 어떻게 하시는지요?

장재식: 위험인자가 없으면 6개월 사용 후 중단합니다. 하지만 DVT가 남아있는 경우에는 warfarin으로 치료를 지속합니다.

양태현: 위험인자 및 DVT가 제거된 경우 3개월만 사용하기도 합니다.

진한영: NOAC 사용 중 경피적 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 시행하는 경우 warfarin으로 변경하는지요?

김두일: NOAC을 유지합니다.

장재식: PCI 후 1~2년가량 경과하면 aspirin/clopidogrel은 중단하고 NOAC만 유지합니다.

김두일: 가이드라인에서도 심방세동 환자는 1~2년 경과 후 warfarin만 사용하도록 권고하고 있지만 실제 불안감으로 그렇게 사용하지 못하는 경향은 있습니다.

김동기: 해독제는 언제 출시되는지요?

김두일: 현재 3상이 진행 중입니다. 하지만 2~3일 중단해야 하는 warfarin과는 달리 NOAC은 1일만 중단해도 위험을 충분히 감소시킬 수 있습니다.
　
설상훈: Apixaban은 분말로 사용해도 무방한데 다른 NOAC은 어떠한지요?

김두일: 금기는 아니지만 apixaban과는 달리 승인 받지는 않았습니다.