Glimepiride에서 Sitagliptin으로의 교체효과
Glimepiride에서 Sitagliptin으로의 교체효과
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.05.20 11:28
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저혈당 보이는 제2형 당뇨병 환자에서 적절성에 대한 연구

Optima Candidates for the Switch from Glimepiride to Sitagliptin to Reduce
Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Endocrinol Metab. 2015;30:84-91


유원상
단국의대 교수
단국대병원
내분비대사내과
연구 배경
Dipeptidyl peptidase (DPP)-4 억제제 중 sitagliptin은 가장 먼저 승인을 받은 약제로, glucagon like peptide (GLP)-1의 분해를 억제시켜 native GLP-1을 2~3배 정도 상승시켜 인슐린 분비를 증가시키고, 간에서 포도당 생성을 감소시키며, 췌장 베타세포를 보호하는 효과를 가지는 것으로 보고되고 있다.
 
Sulfonylurea (SU)와 DPP-4 억제제는 췌장 베타세포에서 인슐린 분비를 증가시키는 공통점이 있으나, 그 기전에서 차이점을 보인다. 저혈당 위험이 있는 환자에서 SU 제제를 DPP-4 억제제로 교체하여 사용하는 것은 이론적으로 가능하지만, 관련 연구는 부족한 실정이다.

연구 방법
본 연구는 metformin과 SU로 치료받고 있는 제2형 당뇨병 환자 중 저혈당을 경험한 환자를 대상으로 진행되었다. 저혈당은 불안, 발한, 떨림, 두근거림 등의 자각 증상이 있는 경우로 정의하였으며, metformin의 투여량에 변화 없이 SU 대신 sitagliptin을 투여하였다. 약물 교체 12주 후와 24주 후의 당화혈색소(HbA1c), 공복혈당, 식후 2시간 혈당을 측정하였다.

연구 결과
61명의 환자가 연구에 참여하였으며, 평균 당뇨병 유병기간은 8.9년이었다. 평균 HbA1c 7.5(±1.3)%, 공복혈당 134.1(±36.0) mg/dL, 2시간 후 혈당 218.0(±67.5) mg/dL을 보였으며, 기존 약물의 평균 투여 용량은 metformin 995(±476) mg/day, glimepiride 2.6(±1.7) mg/dL이었다.

SU에서 Sitagliptin으로 교체 후 효과
약물 교체 후 24주까지 관찰한 결과, 한 명을 제외하고는 더이상 저혈당이 관찰되지 않았으며, HbA1C 수치에도 변화를 보이지 않았다. 기존 HbA1c 7%를 기준으로 환자를 두 군으로 나눠 분석한 결과에서도 HbA1c 변화에 차이는 없었다. 공복혈당에도 큰 변화는 없었으나 식후혈당은 교체 전 218(±67.5) mg/dL에서 교체 후197.1(±69.9) mg/dL (p=0.045)로 오히려 통계적으로 유의하게 감소하였다<그림>.

 
또한, HbA1c가 7% 미만인 환자의 비율이 교체 전에는 31.1%였으나 교체 후 12, 24주 후에는 각각 44.3%, 42.6%로 증가한 양상을 보였다.

SU에서 Sitagliptin으로 교체 시 효과에 대한 예측인자
약물 교체 후 의미 있는 임상적 요인을 확인하기 위해 환자를 HbA1c 7% 미만으로 적절히 조절되는 군과 HbA1c 7% 이상으로 적절하게 조절되지 않는 군으로 나누어 분석하였으나 임상척도인 연령, 성별, 유병기간, 체질량지수(body mass index, BMI), HOMA-IR, HOMA-β 및 metformin과 SU의 용량은 두 군 간 차이가 없었다. 약제 전환에 있어 최적의 환자군을 확인하기 위해 실시한 다변량 로지스틱 회귀분석 결과, 높은 HOMA-IR과 낮은 기저 HbA1c 수치는 SU에서 sitagliptin으로 교체 시 효과에 대한 독립적 예측인자로 밝혀졌다<표>.
 

 
결론
본 연구는 SU에서 sitagliptin으로 약물 교체 처방을 받은 저혈당을 경험한 제2형 당뇨병 한국인 환자 61명을 대상으로 sitagliptin의 효과와 안전성을 검증하고, 약물을 교체 처방하기에 적합한 환자군을 확인한 연구이다. 연구 결과, sitagliptin으로의 약물 교체는 혈당 조절 상태를 악화시키지 않았으며, 오히려 HbA1c를 12주 후 0.1%, 24주 후 0.2% 감소시키는 경향을 보였다. HbA1c목표치인 7% 미만에 도달한 환자의 비율은 약제 전환 후 31.1%에서 44.3%로 증가했다.

흥미로운 점은 공복혈당이 변하지 않은 반면 식후혈당은 크게 감소하였으며 저혈당의 빈도도 크게 개선시켰다는 점이다. 이러한 혈당 개선 효과는 인슐린 저항성이 큰 환자에서 더욱 유의하게 나타났다. 결론적으로 SU를 사용하던 환자 중 저혈당의 빈도가 높거나, 저혈당 고위험군이면서 인슐린 저항성을 가지는 환자에서는 DPP-4 억제제로의 약제 전환이 효과적일 수 있다는 것을 보여주었다.

고찰
SU 사용 시 나타나는 가장 큰 문제점은 저혈당의 발생인데, 저혈당은 제2형 당뇨병 환자의 심혈관질환과 전체 사망률을 증가시키는 것으로 보고된다. 또한 SU 사용 시 나타나는 베타세포의 과부하는 이차성 베타세포 기능저하를 유발하게 된다. 혈당의존적으로 인슐린 분비를 증가시키는 DPP-4 억제제 sitagliptin은 저혈당의 위험을 감소시키면서, 여러 전임상 연구를 통해 베타세포의 기능과 수를 증가시키는 결과를 나타냈다. 또한 몇몇 연구에서는 metformin 사용 환자에서 sitagliptin을 추가하는 것이 glimepiride를 추가하는 군 대비 혈당 감소 효과에 차이가 없음을 나타내 혈당 감소 효과도 뒤지지 않음을 확인하였다.
 
즉 SU의 문제점인 저혈당을 감소시키면서 혈당 감소 효과에서도 뒤지지 않고 베타세포 보호기능도 SU에 비해 명백히 우위에 있음을 확인하여, 여러 연구들을 바탕으로 SU 제제를 DPP-4 억제제로 전환하여 사용하는 것에 대한 증거는 충분히 확보되어 있다.

이 연구는 기존 연구와는 다르게 SU를 DPP-4 억제제로 교체하는 방법으로 실제 임상 상황에 맞게 구성하였다. 약물 교체 후 HbA1c나 공복혈당에는 변화가 없음을 확인하였고 오히려 식후 혈당 개선에 효과를 보여주었는데, 약물 교체 후 2시간 혈당이 약 20 mg/dL 이상 감소하였다. 여러 연구에서 높은 식후혈당이 심혈관질환과 밀접한 관계가 있다고 보고하는 만큼 sitagliptin 교체로 인한 식후혈당의 감소는 저혈당 감소뿐만 아니라 심혈관질환 예방의 추가적 효과를 기대해 볼 수 있는 결과라 하겠다.

연구에서는 또한 SU에서 sitagliptin으로 전환하는 경우에 좀 더 효과적인 환자들의 특성을 분석해 보고자 하였다. 기존 연구들에서는 주로 높은 HbA1c 수치, 낮은 인슐린 분비 기능, 짧은 당뇨병 유병율, 높은 BMI 등을 효과적인 교체 대상자로 분석하였는데, 이 연구에서는 오히려 인슐린 저항성을 나타내는 지표인 HOMA-IR이 높은 환자에서 효과적이라고 보고하였다. DPP-4 억제제의 인슐린 저항성 개선에 대한 내용은 아직 불확실하여 명확하게 설명하기는 어렵지만, 일부 동물 연구에서는 HOMA-IR을 개선시키는 연구가 있는 만큼 단순히 인슐린 분비 능력만 증가시키는 SU보다는 여러 방면의 혈당 개선 효과를 가지는 DPP-4 억제제가 좀 더 적절한 효과를 보이는 것으로 생각해 볼 수 있겠다.


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