APNM 2016 The 6th Asian Postgraduate Course on Neurogastroenterology& Motility 3rd April 2016

2016년 4월 3일 ‘Acid pocket의재발견’을주제로심포지엄이열렸다. 좌장은서울의대김나영교수와대만 National Yang-Ming University의Ching Liang Lu 교수가맡았으며이화의대정혜경교수와일본 Hyogo College of Medicine의Hiroto Miwa 교수가차례로강연한뒤질의•응답이이어졌다. 본지에서는이날의강연및질의•응답내용을간략히정리했다.

Chairmen
Professor NayoungKim•Seoul National University’s School of Medicine (left)
/ Professor Ching Liang Lu•National Yang-Ming University(right)
 

 

 

 

 

 


 

 

Acid Pocket: Its Relevance to GERD
Acid Pocket과  GERD의관련성

정혜경교수
이화의대
이대목동병원소화기내과


 

 

 

 

 

 

Acid pocket의발견
위•식도역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)의병태생리에대한이해는꾸준히발전해왔다. 이제는열공헤르니아(hiatus hernia), 비만, 일과성하부식도조임근이완(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR), 식도산청소(esophageal acid clearance) 장애, 식도과민반응(esophageal hypersensitivity)과같은요인들이 GERD를유발할수있다는것이밝혀졌다.
식사가위산분비를촉진하지만, 음식의완충효과로인해위내평균 pH는식후에가장높게측정된다. 2001년 Fletcher 등은위•식도접합부(gastroesophageal junction)에음식의완충효과를피해매우낮은 pH를유지하는위액을발견했고, 이결과를토대로국소산성주머니, 일명 ‘acid pocket’이존재한다는가설을세웠다. Acid pocket은추후의여러연구를통해그존재가입증됐으며그중고해상도 pH 연구는시간에따른위내 pH 분포를시각화해보여준다는점에서 GERD를더체계적으로이해하는발판을마련했다.


- 고해상도 pH 연구
Clarke등은 12개의센서로이루어진고해상도 pH 카테터를사용해위내산성분포를기록했다. 이카테터는식도와편평원주접합부(squamocolumnar junction, SCJ)를통과해위•식도접합부를가로지르도록위치했으며, 공복시의위내위산과다(hyperacidity)가확인됐다. 식사완료후 3분이경과한시점에서위내완충작용이관찰됐으며, 17분이지나자 SCJ 주변에위산과다부분이관찰됐다. 47.5분이지난시점에서위산과다부분이확산됐고 acid pocket이있는부분에서위산역류가발생했다. 식사후 73.5분이지나자근위부의 acid pocket과원위부의위산과다영역이동시에기록됐다<그림 1>.


그림 1. 고해상도 pH 카테터를이용해시각화된 Acid Pocket과위산역류

 

Acid Pocket은왜생기는가?
식후에위내 pH가증가하는이유는음식의완충효과가식사에의한위산분비효과보다크기때문이다.  위의근위부는식사후이완되기때문에이부분의위산은완충효과를피할수있다. 즉이부위의위액은음식물과혼합되지않기때문에위액이모여위내용물위에위산층(acid layer)을형성하게된다. In vitro연구에서균질화한식사위에위액을붓고 pH를측정했을때, 상부의위액층은 pH 1, 아랫부분의 pH는중성이었다. 위액과음식물을 1분간섞자위액과음식물이섞인균질한혼합물이생기긴했지만, 상부위산층은여전히사라지지않고남아있었다.

Acid Pocket에영향을주는인자들
- 식생활

음식의양과조성은완충효과에영향을주며 acid pocket의형성에도영향을줄것으로생각한다. 실제로싱겁고자극적이지않은아침식사에비해지방이많이함유된저녁식사, 양념맛이강한점심식사후에 acid pocket이자주감지된다. 저자극식의경우완충효과가부족해위내 pH가낮게유지될가능성이있어 acid pocket의형성역시영향을받는것으로여겨진다.


- PPI 치료
36명의역류성질환환자들을대상으로 PPI의사용이 acid pocket에미치는영향을평가했다. 18명은 PPI를사용중이었고, 18명은사용하지않고있었다. PPI를사용하는환자들은 PPI를사용하지않는환자들에비해 acid pocket의크기가작았고횡격막아래위치한빈도가높았으며위산역류빈도도낮았다. 하지만역류사건(reflux events)의총횟수에서는두환자군이비슷했다.

위산외의 Acid Pocket 구성성분
다수의연구에따르면전체 GERD 환자의약 40%는 PPI에부분적으로반응하거나전혀반응하지않는것으로나타난다. 이러한난치성 GERD 환자의경우십이지장위역류(duodenogastric reflux)가 GERD 발생에서중요한역할을할수도있다. 건강한환자를대상으로한실험에서 acid pocket 아랫부분의 bile pocket이확인됐다. 이는 acid pocket 안의용액에염산과함께단백질가수분해효소, 펩신, 지질가수분해효소가혼재해있을가능성을높여준다. Acid pocket에들어있는산과단백질가수분해효소의조합은위산만있을때보다기도의손상을더많이일으킨다.

요약
여러연구를통해존재가입증된 acid pocket은위산의저장소역할을해산역류를일으킬수있는 GERD의발생에서그역할이주목받고있다. 여러요인이 acid pocket의형성에영향을줄수있으며, 최근에는십이지장위역류로인해여러분해효소가 acid pocket에혼재돼난치성 GERD를일으킬가능성도제시되었다. 따라서 GERD의효과적인치료전략을위해 acid pocket도치료표적의한부분으로한접근방법이필요할것으로생각한다.


Acid Pocket as a Therapeutic Target in GERD
GERD의치료표적,  Acid Pocket

Hiroto Miwa 교수
Hyogo College of Medicine

 

 

 

 

 

GERD의치료에서 PPI의남용을피하기위한 치료전략
치료가이드라인에의하면 GERD 의심환자는내시경(endoscopy) 검사없이 PPI로치료할수있다. PPI의역류성식도염치료율은 80%로경구용치료제중뛰어난효과를보이지만, 복용을중단했을때재발률이매우높다는단점이있다. 한연구에서는 PPI 중단후 6개월째에전체환자의 90%에서역류성식도염이재발하는것으로나타났다. 이는 PPI가근본적인병태생리를해결하지못하기때문이며, 이로인해상당수의환자가 PPI 복용을중단하지못하고과용(overuse) 하게된다. PPI의지나친사용은 Clostridium difficile의재발성감염, 골밀도저하에의한골절, 폐렴등의위험을증가시킨다.


Acid Pocket - GERD의치료표적
Acid pocket의개념은식후패러독스(postprandial paradox)에서유래됐다. 식사후에는섭취된음식물이위산에대해완충작용을하여위내 pH가상승하지만, 대부분의위산역류역시식후에발생하기때문이다. 이에따라 acid pocket이위산역류의주요공급원(source)이라는가설이제기됐고 GERD의치료표적으로주목받고있다.
Alginate는해조류에함유된식이섬유의일종으로, 일본의도야마현에는 ‘해조류를먹으면속쓰림이사라진다’라는속담이있다. Alginate는위장에서산과만나 acid pocket에부유하는뗏목(raft)을형성한다. 이뗏목은 acid pocket의윗부분을막아위산이역류하는것을막아주며펩신과담즙을감소시키고 acid pocket의위치또한이동시킨다.
Alginate+제산제의복합제도개발됐다. 10명의 GERD 환자들을대상으로 pH electrode 불연속당김법(stationary pull through method)을이용해 alginate+제산제복합제의효과를알아보았다. 식사후, 음식물의완충효과로인해위내 pH는매우높았고 acid pocket의 pH는급격히감소했다. 하지만 alginate+제산제복합제를복용하자 20분이내에위•식도접합부근처에형성됐던 acid pocket이사라졌다<그림 2>. 또다른연구에서 direct visualization연구를통해 alginate+제산제복합제의작용을관찰해본결과복합제의작용위치가 acid pocket의위치와일치한다는것이밝혀졌으며대상자의일반역류, 산역류및식도의산노출을감소시켰다.
최근 GERD 증상이빈번하게발생하는환자 111명을대상으로 alginate+제산제복합제의효과를알아본무작위대조연구가진행됐다. 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 평행군연구로, 대상자는 7일간 alginate+제산제복합제또는위약을복용했고복용전과후에설문조사(reflux disease questionnaire, RDQ)를시행후 RDQ 점수의변화를비교했다. 이설문조사로속쓰림, 역류(regurgitation), 소화불량증상을평가했는데, 총점수및각각의증상점수에서 alginate+제산제복합제가위약대비유의한증상의개선을나타냈다.

그림 2. Alginate+제산제복합제투여에의한 Acid Pocket의위치이동

요약
PPI는 GERD에효과적이기는하지만, 남용으로인해부작용의위험이커지고있다. 따라서경증~중등증 GERD에서는병의중증도를기반으로 on-demand 치료를더활용할필요가있다. Alginate는 GERD에서중요한역할을하는 acid pocket을표적으로하며위산역류를막아주는뗏목(raft)을형성하여 GERD의증상을효과적으로감소시킬수있다.


Q&A

Q Alginate+제산제를복용하기에최적의시간대는언제입니까?
정혜경 Acid pocket은식사 15분후부터형성되므로식사를마치고바로복용하는것이가장효과적이라고생각합니다.
Q 만약 alginate+제산제를 PPI와동시에복용하면효과가두약물간상호작용이있습니까?
정혜경 PPI에 alginate+제산제를병용하는요법에대한연구가있었습니다. PPI를단독투여할때와 PPI에 alginate+제산제를병용할때의효과를비교했는데병용요법이 PPI 단독요법에비해더효과적이었고두약물간에는상호작용이없었습니다.

 

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