미국심장학회(ACC)가 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 감소를 위한 지질관리전략에서 비스타틴 계열 약물의 역할에 대한 전문가 컨센서스를 발표했다. 2013년 미국심장협회(AHA)와 함께 발표한 지질 가이드라인 이후 지속적으로 제기된 의문인 “심혈관질환 예방을 위한 지질관리 전략은 스타틴만으로 충분한가”에 대한 나름의 응답으로 해석할 수 있다.

가이드라인(Guideline)이 아닌 전문가들의 합의를 모은(expert consensus) 의사결정 지침(decision pathway) 형식을 취했지만, 2013년 가이드라인에서 비스타틴 계열에 대한 치료전략을 거의 언급하지 않았다는 점을 고려하면 입장을 선회한 셈이다. ACC는 “최근 임상시험들을 근거로 한 ASCVD 고위험군에 대한 LDL 콜레스테롤 강하전략 보완”을 이번 전문가 합의 지침의 목적으로 제시했다.

비스타틴 약물치료 전략
큰 틀에서는 최대용량의 스타틴 전략에도 베이스라인 대비 50% 이상의 LDL 콜레스테롤 감소가 없을 경우 비스타틴 전략을 고려하도록 했다. 우선 순응도, 생활습관개선 강도, 스타틴 강도, 스타틴 불내약성, 기타 위험인자 관리 정도를 조정해 스타틴 전략을 다시 한 번 시도하지만, 이후에도 충분한 효과가 나타나지 않으면 잠재적인 ASCVD 위험도 추가감소 혜택, 유해사건, 약물 간 상호작용, 환자 선호도를 고려해 비스타틴 치료를 고려토록 했다.

구체적으로 ASCVD 환자의 2차예방에서는 동반질환 유무에 상관없이 1차 비스타틴 전략으로 에제티미브, 2차 혹은 대체 전략으로 PCSK9 억제제를 권고했다.

2차적 원인이 없지만 베이스라인 LDL 콜레스테롤 190mg/dL 이상인 이들은 ASCVD 유무에 상관없이 에제티미브나 PCSK9 억제제 중 적합한 약물을 선택적으로 투여하고, 2차 치료전략으로는 담즙산수지를 고려한다. 비스타틴 약물 추가투여에도 LDL 콜레스테롤이 50% 이상 감소되지 않을 때는 지질 전문가에게 의뢰한다.
40~70세면서 베이스라인 LDL 콜레스테롤이 70~189mg/dL인 환자에서는 1차 비스타틴 전략으로 에제티미브, 2차전략으로 담즙산수지를 제시했다.

에제티미브
전반적으로 1차 비스타틴 전략으로 권고된 약물은 에제티미브다. 에제티미브는 NPC1L1 단백질 억제를 통해 소장의 콜레스테롤 흡수율을 감소시키는 기전의 약물이다. 평균 LDL 콜레스테롤 감소율은 단독요법 시 18%, 스타틴과의 병용요법은 25%로 알려져 있다.

주요 심혈관 아웃컴 근거는 IMPROVE-IT 연구다. 급성관상동맥증후군(ACS) 환자를 대상으로 중간강도 스타틴에 에제티미브를 추가했을 때 LDL 콜레스테롤 추가 강하효과와 함께 심혈관 아웃컴을 평가했다. 심혈관 아웃컴에는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증 및 뇌졸중, 재입원이 필요한 불안정 협심증, 관상동맥 재관류술(무작위 후 30일 이상 시기에서) 등이 포함됐다. 결과는 LDL 콜레스테롤 감소폭이 심바스타틴 + 에제티미브군에서 69.6mg/dL, 심바스타틴 + 위약군에서 53.2mg/dL로 차이가 났다. 심혈관 아웃컴은 에제티미브 추가군의 위험도가 6.4% 낮았다.

이와 함께 SHARP 연구에서는 심바스타틴 + 에제티미브 vs 위약을 평가했다. 1차 종료점은 주요 ASCVD 사건(비치명적 심근경색증, 만성 심장질환 사망, 비출혈성 뇌졸중, 모든 동맥 재관류술)이었고 평균 4.9년 동안 관찰했다.

전반적인 유해사건으로는 상부호흡기감염, 설사, 관절통, 부비강염, 통증, 스타틴과 병용시에는 비인두염, 근육병증, 상기도감염, 관절통, 설사 등이 보고됐다. 한편 연구분석에서는 심근경색증과 허혈성 뇌졸중 감소효과가 컸고 여성, 65세 이상 고령, 당뇨병 환자에서 혜택 정도가 더 컸다.

PCSK9 억제제
PCSK9 억제제도 주요 비스타틴 전략으로 추가됐다. 단일클론항체로 LDL 순환율을 높일 수 있도록 LDL 수용체의 수를 증가시키는 역할을 한다. 평균 LDL 콜레스테롤 감소율은 최대용량 스타틴과 병용했을 때 알리로쿠맙 75mg은 43%, 150mg은 47% 추가로 감소시킨 것으로 나타났다. 에볼로쿠맙 140mg은 64%, 420mg은 58% 추가감소 효과를 보였다.

PCSK9 억제제 심혈관 아웃컴 연구는 현재 진행 중으로 2017년 2월 종료 예정이다. 알리로쿠맙의 심혈관 아웃컴 주요 연구는 ODYSSEY Outcomes 연구다. 근거 기반의 스타틴 요법 ACS 환자 1만 8600명을 대상으로 했고 만성심질환 사망, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원을 평가했다. 에볼로쿠맙의 주요연구는 FOURIER다. 이 연구에서는 아토르바스타틴 20mg을 투여받고 있는 심근경색증, 뇌졸중, 말초동맥질환 병력자 2만 7564명을 대상으로 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 재관류술, 입원이 필요한 불안정형 협심증 등 종료점을 평가했다.

ACC는 “PCSK9 억제제의 명확한 LDL 콜레스테롤 강하효과는 다양한 연구들을 통해 확인됐지만 높은 비용, 피하투여 전략, 심혈관 아웃컴 근거의 부족 등은 고려해야 한다”고 지적했다.

한편 또 다른 PCSK9 억제제인 보코시주맙(bococizumab)도 SPIREⅡ 연구를 통해 심혈관 아웃컴의 긍정적인 혜택을 기대하고 있다. 지질강하제 투여에도 LDL 콜레스테롤 100mg/dL 이상인 심혈관사건 고위험군 9000여 명에서 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 급성 재관류술 등에 대한 효과 및 안전성을 평가했다. 2018년 3월에 종료될 예정이다.

담즙산수지
담즙산수지는 혈중 LDL 콜레스테롤 청소율 증가, 혈청 LDL 콜레스테롤 감소 효과를 보이는 약물이다. 평균 LDL 콜레스테롤 감소율은 콜레세브이람 단독요법에서는 15%, 저~중간강도 스타틴(심바스타틴 10mg, 아토르바스타틴 10mg)과 병용 시 10~16%로 나타났다. 콜레스티라민은 위약과 비교한 연구에서 단독요법이 10.4% 감소시킨 것으로 보고됐다.

담즙산수지에 대한 심혈관 아웃컴 연구는 콜레스티라민에 대한 LRC-CPPT 연구가 있다. 무증상 1차 고콜레스테롤혈증 중년 남성 3806명을 무작위로 콜레스티라민군과 위약군으로 분류해 평균 7.4년간 추적관찰했다. 그 결과 콜레스티라민군에서 만성 심혈관질환 사망, 비치명적 심근경색증 위험도가 19% 준 것으로 나타났다.
하지만 “심혈관 유병률 및 사망률에 미치는 영향은 명확하게 정립되지 않았다”며 관련 근거가 더 필요하다는 점을 밝혔다.

또 변비, 소화불량, 오심, 발작, 페인토인 수치 감소, 와파린 투여 시 INR 감소, 갑상선호르몬대체치료에서 TSH 증가, 장폐색, 식도폐쇄, 연하곤란, 고중성지방혈증, 아미노기 전이효소 증가 등 다양한 부작용과 약물 상호작용도 주의할 것을 당부했다.

미포머센
apo B-100에 대한 인체 mRNA 타깃 안티센스 올리고뉴클레오타이드다. 미국식품의약국(FDA)은 미포머센을 동형접항 가족성고콜레스테롤혈증 환자의 LDL 콜레스테롤, apo B, 총콜레스테롤, 비HDL 콜레스테롤 강하를 위한 보조전략으로 권고했다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 외 이상지질혈증 환자에서의 효과와 안전성은 확인되지 않았다. LDL 성분채집술과의 병용은 권고되지 않는다.

1주 1회 200mg 피하투여하고 평균 LDL 콜레스테롤 감소율은 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 25%로 나타났다. 심혈관 유병률 및 사망률에 대한 영향은 아직 확인되지 않았고 부작용으로는 접종 부위의 반응, 독감 유사 증상, 두통, 구토, ALT 증가 등이 꼽혔다.

로미타피드
로미타피드는 중성지방 수송 단백질(MTP)에 직접적으로 붙어 억제시키는 역할을 해 apo-B 함유 리로프로틴과의 결합을 막고 궁극적으로 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 기전이다. FDA는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL 성분채집술을 포함한 LDL 콜레스테롤 강하전략과 병행해 LDL 콜레스테롤, 총콜레스테롤, apo B, 비HDL 콜레스테롤 강하를 위한 전략으로 승인했다.

평균 LDL 콜레스테롤 강하율은 베이스라인 LDL 콜레스테롤 강하전략과 병용했을 때 40~50% 추가적으로 떨어뜨릴 수 있는 것으로 보고됐다. 심혈관 아웃컴 연구는 없는 가운데 CYP3A4 억제제와 병용했을 때 로미타피드 노출 정도가 높아지는 것으로 보고돼 병용은 금기사항으로 제시됐다. 이와 관련 아토르바스타틴, 경구용 피임약과 함께 복용하는 경우 1일 30mg 이상 투여하지 않도록 했다. 또 와파린을 투여받고 있을 경우 로미타피드 용량을 조절하도록 했다.

LDL 성분채집술
LDL 성분채집술은 LDL 콜레스테롤을 급격하게 감소시키기 위해 선택적으로 apo B 함유 리포프로틴을 제거하는 전략이다. 약물요법과 식습관개선에 반응하지 않는 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 중 LDL 콜레스테롤 500mg/dL 초과하는 동형접합성 환자, 심혈관질환이 없는 LDL 콜레스테롤 300mg/dL 초과 또는 심혈관질환이 있는 LDL 콜레스테롤 200mg/dL 초과 이형접합성 환자에게 시행한다. 치료기간은 1주 1회 또는 2주 1회로 시행하고, LDL 콜레스테롤을 50~60% 감소시켜줄 수 있는 것으로 보고됐다.

정맥으로 투여하기 때문에 일과성 저혈압, 피로, 출혈, 저칼륨혈증, 철분결핍 등이 발생할 수 있고 ACEI를 투여해야 할 경우 덱스트란 설페이트(dextran sulfate)와 함께 투여해서는 안 된다.