메트포르민: UKPDS와 UKPDS Extension Study
메트포르민: UKPDS와 UKPDS Extension Study
  • 임세형 기자
  • 승인 2016.05.18 09:51
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이다영·이은정 성균관의대 교수·강북삼성병원 내분비내과
 

Metformin은 인슐린 저항성을 완화시켜 혈당을 감소시키는 작용이 주된 기전인 경구 혈당강하제다. 주로 간 포도당 생산을 감소시켜 혈당을 낮추지만 이 효과는 강력하지 않으며, 간에서 인슐린 감수성을 증가시키고 포도당 생산에 필요한 젖산염(lactate)과 같은 물질의 추출을 줄여서 간 포도당 신합성을 감소시킨다. 또 간에서의 글리코겐 분해 억제, 근육에서 세포막 포도당수송체 증가에 의한 포도당 섭취의 촉진, 글리코겐합성효소 활성을 높여 글리코겐 합성 증가 등의 작용이 있다.


인슐린-의존적인 작용 이외에도 인슐린-비의존적으로 adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase(AMPK)를 통한 작용으로 영양소와 에너지 생산에 영향을 미치며, 혈장 중성지방 및 LDL-콜레스테롤을 10~15% 감소시키고 식후 고지혈증, 혈장 유리지방산 및 유리지방산 산화를 낮춘다. 그리고 혈청 PAI-1 농도를 감소시킴이 알려져 있으며, 혈당감소와는 상관없이 혈관 합병증을 줄이는 보호작용이 있다. 이러한 혈청 지질을 비롯한 여러 가지 대사성 위험인자에 대한 효과로 인해 metformin 장기투여는 심혈관질환 예방에 효과가 기대된다.

1998년 발표된, 처음 진단받은 제2형 당뇨병 환자 4075명을 대상으로 시행한 United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS)에 의하면, sulfonylurea나 insulin을 이용한 철저한 혈당조절은 미세혈관 합병증의 위험은 유의하게 낮췄으나 심근경색증 예방에는 유의성이 없었다. 하지만 이상체중의 120% 이상 되는 비만환자에서는 intensive 치료군에서 metformin을 투여했는데, 연구종료 후 당화혈색소는 intensive 치료군에서 7.4%, conventional 치료군에서 8.0%였다. Conventional 치료군과 비교해서 당뇨병 관련 사망률이 42%, 전체사망율이 36%, 심근경색증 발생이 39% 감소한 소견을 보였다<그림>. Metformin의 이러한 심혈관질환에 대한 이득은 인슐린이나 sulfonylurea가 심혈관질환의 위험도를 줄이지 못한 것과는 대조적인 결과였다. 이러한 약제들 간의 차이는 metformin 투여군에서 체중증가가 없었다는 점과, 대사증후군에 대한 이득이 차이를 가져오지 않았을까 유추할 수 있다. 그러나 놀랍게도 비만한 군에서는 metformin을 투여받은 군이나 인슐린 + sulfonylurea 병합투여군에서 미세혈관 합병증의 위험도를 줄이지 못해서, metformin의 모든 합병증에 대한 예방적인 효과에 대해서는 회의적이다. 

이후 이들을 10년간 관찰한 post-interventional follow-up of the UKPDS survivor cohort 연구결과가 2008년 보고됐는데, sulfonylurea나 insulin을 이용한 철저한 혈당조절군에서 기존의 미세혈관 합병증 감소효과는 물론이거니와(24% 감소), 당뇨병 관련 사망률 17%, 심근경색증 발생율 15%, 전체 사망률 13%의 감소가 유의하게 지속됐다.

비만환자에게 metformin을 투여해 엄격하게 혈당조절한 군에서도 심근경색증 발생률 33% 및 전체 사망률 27% 감소소견은 관찰기간 동안 유의성이 지속됐다. 하지만, 이 군에서는 미세혈관 합병증 발생에 대한 영향은 유의성을 보이지 않았는데, 앞의 sulfonylurea-insulin 군과 비교해 발생률은 비슷했으나 상대적으로 수가 적어 통계적인 유의성을 보이지 않은 것으로 생각된다. 

이런 post-trial follow up 기간 동안의 관찰결과는 연구종료 이후 convention 치료군과 당화혈색소 차이의 유의성이 없어진 후 10년간의 관찰의 결과인 점에서 legacy effect of intensive glycemic control을 보여준 것이며, 다른 대규모 연구인 ADVANCE와 ACCORD 연구의 결과와는 다르다. 특히 다른 치료군에서 intervention 연구기간 중 보이지 못했던 심혈관질환 위험도 감소 효과가 metformin을 투여받은 비만환자군에서 보였다는 것은 체중감소 효과가 이러한 심혈관질환 위험도를 줄이는 데에 매우 중요할 수 있으며, 인슐린 저항성의 개선이 심혈관질환 위험도를 줄이는데에 또한 매우 중요할 수 있다는 것을 시사한다.

 

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