이상지혈증 환자에서 표준치료인 LDL 콜레스테롤, 고혈압, 고혈당을 목표수치 이하로 조절함에도 불구하고 심혈관질환이 계속 발생할 수 있는데 이를 잔여심혈관위험(residual cardiovascular risk)이라 한다. 

예를 들어 혈관질환의 모든 위험인자를 적극적으로 관리해 당뇨의 합병증을 막아보려 시도한 STENO-2 연구에 의하면, 적극적인 위험인자 관리는 대조군과 비교 시 합병증을 예방했지만 여전히 50%의 환자에서는 당뇨병 합병증 예방효과가 없었으며 이때 남아 있는 혈관합병증의 위험을 잔여심혈관위험이라고 정의할 수 있겠다.

잔여심혈관위험은 크게 교정 가능한 위험인자와 절대 교정 불가능한 인자로 나눌 수 있다. 교정 불가능한 인자는 연령, 성별, 심혈관계 질환의 과거력, 유전인자 등이 있다. 교정 가능한 인자는 흡연, 고혈압, 이상지혈증, 비만 등 생활습관과 연관된 주요 교정 가능 인자, 그리고 고혈당, 인슐린 저항성, 대사증후군 상태, 염증 등 대사성 위험인자가 있다.

잔여심혈관위험도 극복 위한 치료전략
잔여 위험도의 주요한 원인은 비만이나 대사증후군 환자에서 흔히 관찰되는 중성지방의 증가와 HDL 콜레스테롤의 감소, 그리고 apolipoprotein B의 증가 및 non-HDL 콜레스테롤 수치의 증가가 혈관질환의 잔류위험과 밀접한 관계를 가진다(이른바 atherogenic dyslipidemia). 

역학, 기초, 유전연구에 의하면 (아직도 논란의 여지가 있지만) 중성지방의 증가와 HDL 콜레스테롤의 감소는 LDL 콜레스테롤을 보정해도 심혈관질환의 독립적인 위험인자임을 보고했다. 따라서 약물 또는 생활개선 치료에 의한 중성지방의 저하 및 HDL 콜레스테롤의 상승은 죽상동맥경화증 호전을 위한 잔여심혈관위험도 치료의 주 목표가 될 수 있다.

잔여심혈관위험도 극복을 위한 치료전략은 먼저 모든 환자에서는 생활습관 교정을 반드시 하도록 한다. 생활요법의 근간은 금연과 식습관의 변화이다. 콜레스테롤 섭취를 하루 200mg 이하로 권장하고 있으며, 포화지방산이 많은 달걀 노른자, 오징어, 육류의 내장, 가금류의 껍질 부위 등 고콜레스테롤 식품의 섭취를 제한하는 것이 좋다. 수용성 섬유소를 5~10g/일 섭취하며, 식이섬유는 총 열량의 60% 이하로 제한하는 것을 권장한다. 더불어 과체중 환자에서는 체중감량과 술은 하루 2잔 이하로 제한한다.

운동은 큰 근육을 움직이는 유산소 운동을 최대능력의 40~70% 정도의 중등도의 강도로 일주일에 5일 이상 실시하도록 한다.

잔여심혈관위험도 극복을 위한 이상지혈증 약물치료 전략은 표준치료인 스타틴을 사용해 목표수치의 LDL 콜레스테롤을 낮춤에도 불구하고 atherogenic dyslipidemia에 의한 잔여위험도를 극복하는 것이다.
가능한 전략은 첫째로 ezetimibe나 PCSK9 억제제와 같은 약제를 추가해 LDL 콜레스테롤을 좀 더 낮추는 방법이다. 최근 ezetimibe 효과에 대한 IMPROVE-IT 연구와 PCSK9 억제제에 대한 SPIRE 연구 등에서 임상 outcome 이득의 가능성이 보인다. 

둘째로 HDL 콜레스테롤을 올리는 방법이다. 나이아신 제제나 CETP 억제제를 사용하여 LDL 콜레스테롤은 낮추고 HDL 콜레스테롤을 올리는 방법이나, reconstituted HDL을 투약하는 방법이다. 현재까지는 HDL 콜레스테롤 상승을 입증했으나, 지금까지 개발되고 임상시험된 약제(CETP 억제제, 나이아신 등)는 임상 outcome의 이득이 없어 낙관하기 어렵다.

셋째로 중성지방을 낮추는 전략이다. 최근 유전 및 역학연구를 통하여 중성지방의 증가가 현성 죽상동맥경화증의 인과성에 대하여 보고되고 있으며 angiopoietin-like 4(ANGPTL4)와 같은 새로운 중성지방 저하의 치료타깃에 대한 학계의 관심이 증가하고 있다. 그러나 현재 가용한 치료방법은 스타틴에 첨가하여 fibrate나 오메가-3 지방산 제제를 사용하는 치료전략이다. 아직은 이 부분에 대한 임상 outcome에 대한 많은 결과는 없으나 향후 결과가 주목된다.

요약
요약해 보면 이상지혈증의 잔여심혈관위험도를 극복을 위해서는 먼저 앞서 소개한 생활개선 치료를 모든 환자에게 철저히 시행하고, 국내 여건에서는 중성지방이 높은 경우에는 fibrate, 오메가-3 지방산 등을 사용하며, LDL 콜레스테롤의 추가적인 저하를 위해서는 ezetimibe를 사용한다. 더불어 이상지혈증 관리 외에도 혈압을 정상으로 유지하고 당화혈색소도 정상으로 유지하며 반드시 금연하는 노력이 필요하다.

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스타틴 병용 파트너 필요한 이유

스타틴이 이상지질혈증의 대표적인 치료제지만, 단독요법만 가지고 지질이상 병태를 치료하고 심혈관질환 이환과 사망위험을 막아내는 데는 여전히 한계가 있는 것도 사실이다. 두 가지 측면에서 조명해볼 수 있다. 먼저 스타틴 치료에도 불구하고 지질 목표치 달성이 제대로 이뤄지지 않고 있는 것이 임상현장의 현실이다. 지질 분야의 석학인 영국 글래스고우대학의 Chris Packard 교수에 따르면, 심혈관질환 초고위험군 환자들 가운데 87%가량이 스타틴이 주를 이루는 지질저하 약물치료를 받고 있지만, 상당수의 환자들이 목표치 달성에 실패한다. 지원군이 필요하다.

특히나 한국인 이상지질혈증 환자들은 고LDL콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증이 겹치는 복합형 병태의 가능성이 매우 높다. 때문에 스타틴 단독만을 적용해서는 심혈관질환 잔여 위험도의 문제를 해결하기가 힘들다. 지질치료에 추가적인 혜택을 줄 수 있는 병용 파트너가 필요한 이유다.   / 이상돈 기자