Sulfonylurea 사용의 최신 지견
Sulfonylurea 사용의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.05.13 10:38
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좌장 이문규
성균관의대 교수
삼성서울병원
내분비대사내과
최근 'Sulfonylurea 사용의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 성균관의대 이문규 교수가 맡았으며 한림의대 류옥현 교수, 계명의대 김미경 교수가 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.










Sulfonylurea의 유효성 및 안전성

류옥현
한림의대 교수
한림대춘천성심병원
내분비내과
당뇨병의 역학
국제당뇨병연합(International Diabetes Federation, IDF)에서 2013년부터 2035년까지 당뇨병 환자가 55% 증가할 것이라고 예상했고 2010년 한국의 당뇨병 유병률을 7~9%로 보고했다. 2015년 Korean diabetes Fact Sheet에서는 30세 이상 성인의 국민건강보험 자료를 통해 한국인의 당뇨병 유병률을 조사한 결과 2006년 5.6%에서 2013년 8%로 증가했다고 발표했다. 특히 60대 이상에서 유병률이 급격히 증가했고 공복혈당을 기준으로 했을 때 25%가 당뇨병전기(prediabetes)에 해당했다.

당뇨병 치료 가이드라인
2012년 IDF 가이드라인에서는 1차 약제로 metformin, 2차 약제로 sulfonylurea (SU)를 권장했고 metformin을 사용할 수 없는 경우에는 1차 약제로 SU 또는 α-glucosidase 억제제를 사용할 것을 권장했다<그림 1>. 2015년 미국당뇨병학회/유럽당뇨병학회(American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes, ADA/EASD)에서도 1차 약제로 metformin을 권장했고, 2제 요법 및 3제 요법 약제로 SU 등을 권장했다(Diabetes Care. 2015;38:140-9).

 
당뇨병 보험급여 기준에 따르면 metformin을 1차 약제로 사용하고 HbA1c 수치가 7.5% 이상일 경우에는 처음부터 두 가지 약제를 사용할 수 있다. Metformin 치료 후 목표 혈당에 도달하지 못할 경우 환자의 여러 상황을 고려해 약제를 선택할 수 있는데, 선택 가능한 약제 중 하나인 SU는 60년 이상 장기간 사용된 약제로 유효성 및 안전성이 확립돼 유용하게 사용될 수 있다. 또한 Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) 연구에서는 SU를 사용한 2제 요법이 비교적 오랜 기간 동안 혈당 조절 효과의 지속성을 보였고, 덴마크에서 진행된 코호트 연구에 의하면 metformin으로 목표 혈당 수치에 도달하지 못한 환자에서 6개월 이내 HbA1c 7% 미만에 도달한 비율이 dipeptidyl-peptidase (DPP)-4 억제제보다 SU가 높았으며 혈당강하 효과 역시 SU가 더 컸다(Diabetologia. 2015;58:2247-53).

SU와 저혈당
동일한 SU 계열의 약제이더라도 각 약제마다 저혈당 발현 빈도는 다르게 보고됐다. Glyburide, glibenclamide 혹은 glimepiride에 비해 gliclazide modified release (MR)의 저혈당 발현 빈도가 낮게 보고됐고(Drugs. 2002;62:1357-64), 단독요법과 metformin 병용요법에서 모두 gliclazide MR에 비해 glyburide군이 저혈당으로 내원하는 빈도가 높았다(Can J Diabetes. 2015;39:32-40).

중증 저혈당 관련 위험인자는 인슐린을 병용하는 경우, 만성 신부전(chronic kidney disease, CKD) stage III 이상으로 신기능이 저하된 경우가 있고(Diabetes Metab Res Rev. 2016;32:316-24) 국내 연구 결과에 의하면 고령 또한 중증 저혈당 발현 빈도를 높이는 요인이다(Diabetes Metab J. 2012;36:280-4). 즉, 고령과 신기능 저하를 중증 저혈당의 위험인자로 볼 수 있다.

SU의 심혈관 안전성
24주 이상 중재 기간을 가진 18세 이상의 당뇨병 환자를 대상으로 metformin과 SU 단독 요법을 비교한 연구 결과에서 SU의 모든 원인에 의한 사망과 심혈관 사망이 metformin과 차이가 없었고 비치명적 대혈관 사건은 metformin보다 SU에서 발생률이 낮은 경향을 보였다(CMAJ open. 2014;2:E162-75). ADA/EASD에서 SU 약제 간 심혈관 안전성의 차이가 있을 것이라는 논의가 있었고, 2015년 ADA에서 SU는 모든 원인에 의한 사망, 심혈관 사망, 뇌졸중, 심근경색의 발생률을 증가시키지 않는다는 메타분석 연구 결과가 발표됐다.

그러나 약제 개별로 분석한 결과에서 glipizide가 다른 SU 약제와 달리 모든 원인에 의한 사망, 심혈관 사망의 발생률을 증가시키는 경향을 보여 약제 개별 간 차이가 있음을 알 수 있었다. 2014년 ADA의 SU 메타분석 연구 결과 발표에서는 gliclazide의 심혈관 사망률이 낮게 나타났는데, 이렇게 SU 약제 간 심혈관 안전성의 차이가 나타나는 이유는 SU 간에 구조적 차이가 있고 조직마다 SU 수용체가 다르게 분포하기 때문으로, 심근에 gliclazide의 수용체가 없어 다른 SU보다 심혈관에 안전할 것이라 추정된다(Indian J Endocrinol Metab. 2015;19:577-96).

결론
SU는 복용법이 편리하고 저렴하며 유효성 및 안전성이 입증된 약제로 앞으로도 지속적으로 사용될 것이라고 예상된다. 특히 저혈당 발현 빈도 및 심혈관 안전성 면에서 비교적 안전한 gliclazide의 사용을 고려할 수 있다.


제2형 당뇨병에서 Gliclazide MR의 유용성

김미경
계명의대 교수
계명대동산의료원
내분비내과
SU의 혈당강하 효과
당뇨병 환자에서 HbA1c의 목표 수치를 6.5%로 정했을 때 국내 30% 미만의 환자가 목표에 도달하고 7%로 정했을 때도 약 43%의 환자만이 목표에 도달한 상황에서 혈당 강하 효과가 우수한 SU는 당뇨병 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다. SU 약제 중 glimepiride와 gliclazide MR을 비교했을 때, 두 약제의 HbA1c 감소 정도는 9주째 -0.9%, 27주째 -1.1%로 유사한 효과를 보였다(Eur J Clin Invest. 2004;34:535-42).

또한 gliclazide MR은 Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN Controlled Evaluation (ADVANCE) 연구에서 7% 이하의 HbA1c 목표 수치에 도달하는 비율이 81%로 나타났고(Diabetes Res Clin Pract. 2010;89:126-33), 여러 비인슐린 당뇨병 약제를 비교했을 때 SU는 48%, 나머지 약제는 30~40% 정도가 HbA1c 7% 미만에 도달하는 것으로 나타났다(Acta Diabetol. 2014;51:305-11)<그림 2>.

 
Gliclazide의 지속성
SU를 사용했을 때 치료 실패가 나타나면서 지속성이 약하다는 우려가 있었다. 그러나 ADVANCE 연구에서 5년간 추적관찰한 결과, gliclazide MR 사용 초기에 HbA1c 6.5% 미만에 도달한 후 관찰기간 동안 그 수치를 거의 유지했고, glibenclamide 또는 gliclazide를 사용한 후에 인슐린 치료를 시작하기까지의 기간을 비교했을 때 glibenclamide는 8년, gliclazide는 14.5년으로 나타나(Diabetes Res Clin Pract. 2005;70:291-7) gliclazide의 효과 지속성이 우수한 것을 알 수 있다.

Gliclazide의 베타세포 보호
Gliclazide와 glibenclamide가 glucose 수치에 따라 인슐린 분비에 미치는 영향을 비교한 in vitro 연구 결과, glibenclamide 투여 시 glucose 주입 중단 후에도 인슐린 분비가 지속된 반면 gliclazide 투여 시에는 glucose 수치가 높을 경우 인슐린 분비가 증가하고 glucose 수치가 낮을 경우 인슐린 분비가 감소했다(Diabetes Res Clin Pract. 1992;18:197-206). 이를 통해 gliclazide는 베타세포의 작업 과부하로 인한 2차 실패가 많지 않을 것임을 예상할 수 있다.

또한 gliclazide는 aminoazobicyclo octane 구조가 항산화 작용에 기여하고, gliclazide와 다른 SU 약제의 베타세포의 세포괴사(apoptosis)를 비교한 in vitro 연구 결과에서 대조군 또는 glibenclamide, glimepiride 등의 약제보다 세포괴사가 감소함을 보였다(Metab Clin Exp. 2008;57:1038-45).

즉, gibenclamide나 glimepiride는 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 증가를 유도해 베타세포의 세포괴사에 관여하는 것으로 보이고 gliclazide는 ROS 감소 효과가 있어 베타세포 보호 효과를 나타내는 것으로 보인다.
 
Gliclazide와 저혈당
Metformin 및 SU를 병용한 환자와 인슐린 기반 치료를 한 환자를 대상으로 HbA1c 수치에 따른 사망 및 심혈관 사건 발생률을 연구한 결과, HbA1c 수치가 너무 낮은 경우에도 위험도가 증가함을 알 수 있었다(Lancet. 2010;375:481-9). 이 외의 연구에서도 저혈당과 사망률 및 심혈관 안전성의 상관관계가 드러나 당뇨병 치료 시 저혈당을 예방하는 것이 중요하다. Gliclazide는 SU 약제 중 저혈당 발생률이 낮은 약제이다. Gliclazide MR과 glimepiride의 저혈당 발생률을 비교했을 때 glimepiride는 8.9%, gliclazide MR은 3.7%였고(p=0.003, Eur J Clin Invest. 2004;34:535-42), 메타분석 연구에서도 gliclazide는 다른 SU 약제보다 낮은 저혈당 발생률을 나타냈다(Diabetes Res Clin Pract. 2015;110:75-81).

또한 gliclazide는 저혈당 발생률이 낮다고 알려진 DPP-4 억제제와도 유사한 저혈당 발생률을 보였는데(Diabetes Res Clin Pract. 2015;109:226-32), 라마단 기간의 무슬림을 대상으로 한 연구에서 gliclazide와 sitagliptin의 저혈당 발생률은 유사하게 나타났다(Int J Clin Pract. 2011;65:1132-40). 이렇게 gliclazide의 저혈당 발생 위험이 낮은 이유는 혈중 농도가 고르게 유지되고 glibenclamide나 glimepiride와 달리 베타세포의 K 채널에 가역적인 영향을 미치기 때문이다.

또한 sulfonylurea receptor (SUR) 1, Exchange protein activated by cAMP (Epac) 2 수용체 모두에 작용하는 다른 SU 약제와 달리 gliclazide는 SUR1에만 작용해 Epac2와의 결합으로 인한 인슐린 분비를 유도하지 않아 저혈당 발생률이 낮을 수 있다(Diabetes Obes Metab. 2012;14:9-13). 


Discussion

패널 <가나다순>
강은석  연세의대 교수·세브란스병원 내분비내과
김두만  한림의대 교수·한림대강동성심병원 내분비내과
김재현  성균관의대 교수·삼성서울병원 내분비대사내과
김현진  충남의대 교수·충남대병원 내분비대사내과
박석원  차의대 교수·분당차병원 내분비내과
배지철  성균관의대 교수·삼성창원병원 내분비내과
서성환  동아의대 교수·동아대병원 내분비내과
원종철  인제의대 교수·인제대상계백병원 내분비내과
황유철  경희의대 교수·강동경희대병원 내분비내과

이문규: SU의 사용에 대해 어떻게 생각하십니까?
 
김두만: 같은 조건에서 SU는 인슐린보다 저혈당 발생률이 더 낮습니다. 또한 SU는 비용을 고려했을 때 효율적인 약제이기 때문에 당뇨병 치료 시 제외할 수 없는 선택지입니다.

김재현:
국내에서도 비용효율 면에서 경제성 평가를 해야 합니다. 저혈당으로 입원한 경우 등에 대한 자료를 수집해 평가할 수 있을 것입니다.

서성환:
당뇨병 약제의 경제성 평가에 대한 국가 과제가 공고됐습니다. 많은 선생님이 관심을 가진 것으로 알고 있습니다.

김재현: 경제성 평가는 아니고 경구용 당뇨병 약제의 유효성 관련 내용이었던 것으로 알고 있습니다.
 
배지철: 국내에서는 DPP-4 억제제를 다른 나라에 비해 저렴하게 사용할 수 있기 때문에 metformin과 더불어 먼저 사용하는 경우가(2제 요법) 많습니다. 그러나 처음 진단 시에 HbA1c 수치가 10% 이상인 경우라면 DPP-4 억제제보다는 SU를 선택하게 됩니다. 또한 SU를 3제 이상 요법에서 다른 약제에 추가하는 방법으로 사용하면 혈당이 많이 감소하는 효과를 보이기 때문에 3제 요법 약제로 사용하기에 좋습니다.

박석원:
환자 개인별로 각 약제의 장단점을 따져 선택해야 합니다. 예를 들어 SU 사용 시 우려되는 저혈당, 체중증가의 문제가 모든 환자에서 발생하는 것이 아니므로 단지 가능성 때문에 처음부터 피할 필요는 없습니다. 또한 SU는 비용의 장점 외에 유효성 측면에서도 장점이 있어 HbA1c 수치가 상당히 높을 때는 DPP-4 억제제보다 SU가 더 우수한 혈당 강하 효과를 나타낼 수 있습니다.

이문규:
다른 SU와 gliclazide가 실제 차이가 있다고 보고 처방에 반영하십니까? Gliclazide가 기전이나 효과 측면에서 차별화되는 점은 무엇입니까?

류옥현:
Gliclazide MR이 출시되면서 효과가 개선됐고 저혈당 발생이 확실히 다른 SU에 비해 적어 사용빈도가 늘고 있습니다.
 
원종철: SU를 사용하는 환자가 저혈당으로 입원하는 경우 대부분은 고령이거나 만성 신부전과 같은 신장애가 있는 경우입니다. Gliclazide는 혈당 강하가 너무 빠르지 않고 안전하게 나타나 고령이나 만성 신부전 환자에게도 사용할 수 있습니다.

김현진: 개인적으로 신기능 저하 환자에게 많이 사용하고 3제 요법으로도 많이 사용하고 있습니다. SU 약제마다 베타세포 고갈이나 심혈관 안전성에 차이가 있다는 것을 몰랐는데, gliclazide는 이런 측면에서 장점이 있는 것 같습니다. 앞으로 gliclazide MR의 저용량이 출시된다면 더욱 유용하게 사용할 수 있을 것입니다.
 
김두만: 그렇습니다. Gliclazide MR 30 mg은 일반 정제 80 mg과 동등한 효과를 나타내므로 일반 정제 40 mg을 사용하는 환자를 위해 저용량이 출시되면 좋을 것 같습니다.

이문규:
Gliclazide 사용 시에 저혈당이 적게 발생하는 이유는 무엇이라고 생각하십니까?

강은석:
Glimepiride는 K-ATP 채널 차단과 Epac2 활성화를 함께 유도하지만 gliclazide는 Epac2에는 작용하지 않아 인슐린 분비가 적을 수 있습니다. 정확히 연구된 바는 없으나 이러한 기전으로 저혈당 위험이 낮을 수 있고, 실제 경험상으로도 다른 SU보다 저혈당이 적게 발생합니다.

황유철:
Glimepiride와 비교한 gliclazide의 체중 변화 및 지속성에 대한 연구 결과가 있습니까?

이문규:
ADVANCE 연구에서 체중이 0.7kg 정도만 증가한 것으로 나타났습니다.

김미경:
Gliclazide는 ADVANCE 등의 연구에서 지속성이 우수한 것으로 나타났습니다. Glibenclimide보다 인슐린 치료 시작까지의 기간을 더 연장시킨다는 연구 결과가 있는데, glibenclimide와 glimepiride의 분자구조가 유사하므로 glimepiride와도 차이가 있을 것으로 유추할 수 있습니다.

이문규: 지금까지의 강연 및 토론 내용을 정리하자면, gliclazide는 기존의 다른 SU 약제와 비교해서 기전이 상대적으로 생리학적인 인슐린 분비에 가깝고 저혈당 위험이 적으며 항산화 효과와 비용 측면에서 장점이 있는 약제로 정리할 수 있겠습니다.

 정리·메디칼라이터부
  사진·고민수 기자


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