이상지질혈증 치료의 새로운 패러다임
이상지질혈증 치료의 새로운 패러다임
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.05.13 10:22
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좌장 박종선
영남의대 교수
영남대병원 순환기내과

최근 '이상지질혈증 치료의 새로운 패러다임'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 영남의대 박종선 교수가 맡았으며, 영남의대 손장원 교수와 계명의대 윤혁준 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.









LDL-C 조절의 중요성

손장원
영남의대 교수
영남대병원 순환기내과
LDL-C 목표치
한국지질동맥경화학회에서 발표한 'Dyslipidemia fact sheet in Korea 2015'에 따르면 우리나라 30세 이상 성인의 약 50%가 이상지질혈증에 해당되는 것으로 나타났다. 또한 지질저하제(lipid-lowering medication)를 복용 중인 환자의 비율은 2003년 2.8%에서 2013년 12.8%로 10년 동안 5배 가량 증가했다.
 
2011년 유럽심장학회/유럽동맥경화학회(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society, ESC/EAS) 가이드라인은 심혈관질환 환자와 당뇨병 환자와 같은 고위험군은 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치를 70 mg/dL까지 낮추도록 권고하고 있다.

2013년 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인은 75세 이하의 죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 환자, LDL-C 수치가 190 mg/dL 이상인 환자, LDL-C 수치가 70~189 mg/dL인 40~75세의 당뇨병 환자, ASCVD 또는 당뇨병에 해당되지 않지만 10년 ASCVD 위험도가 7.5% 이상인 40~75세의 환자를 스타틴 혜택군으로 분류하고 이들 환자의 경우 LDL-C 목표치를 없애고 고강도(high-intensity) 또는 중강도(moderate-intensity) 스타틴 치료를 하도록 권고하고 있다.

현재 지질저하 치료의 한계점
Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study (ACCESS)에서 atorvastatin을 투여한 환자의 70%가 LDL-C 목표치에 도달한 반면 simvastatin, lovastatin, fluvastatin 또는 pravastatin의 경우 50% 미만의 환자만이 LDL-C 목표치에 도달했다(Am J Cardiol. 2001;88:265-9).

즉, 스타틴 치료에도 불구하고 LDL-C 목표치에 도달하지 못한 환자의 비율이 높은 상황이다. 또한 여러 대규모 임상연구에서 스타틴이 심혈관질환을 감소시키는 효과가 입증됐지만 여전히 상당한 심혈관질환의 잔여위험도(residual risk)가 존재하는 것으로 나타났다(Int J Cardiol. 2013;166:8-14).

고강도 스타틴 치료의 제한점
2013년 ACC/AHA 가이드라인은 75세 이하의 ASCVD 환자, LDL-C 수치가 190 mg/dL 이상인 환자, LDL-C 수치가 70~189 mg/dL이면서 10년 ASCVD 위험도가 7.5% 이상인 40~75세의 당뇨병 환자의 경우 고강도 스타틴 치료를 하도록 권고하고 있으며, ASCVD 또는 당뇨병에 해당되지 않지만 10년 ASCVD 위험도가 7.5% 이상인 40~75세의 환자의 경우 고강도 또는 중강도 스타틴 치료를 하도록 권고하고 있다. 하지만 고강도 스타틴 치료는 근육통, creatine kinase (CK) 상승 등의 근육 관련 이상사례 발생이 흔한 것으로 알려져 있다.
 
Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions (PRIMO) 연구 결과 고용량 스타틴 치료를 받은 환자의 약 10%에서 근육통, CK 상승 등의 근육 관련 이상사례가 발생한 것으로 확인됐다(Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:403-14).

또한 스타틴의 용량이 높을수록 간 수치가 상승하는 환자의 비율이 증가한다. 고강도 및 중강도 스타틴 치료의 이상사례 발생률을 비교한 결과 고강도 스타틴 치료는 중강도 스타틴 치료에 비해 이상사례 발생률이 1.44배 높았으며, 간 수치 및 CK 상승 발생률은 각각 4, 10배가량 높은 것으로 나타났다(Clin Ther. 2007;29:253-60).

스타틴은 새로운 당뇨병 발생 위험도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 스타틴이 당뇨병 발생에 미치는 영향을 메타분석한 결과, 스타틴은 위약에 비해 당뇨병 발생을 9% 증가시키는 것으로 나타났다(Lancet. 2010;375:735-42). 또한 고강도 스타틴 치료는 저강도 스타틴 치료에 비해 당뇨병 발생을 15% 증가시키는 것으로 나타났다(BMJ. 2014;348:g3244).

스타틴+Ezetimibe의 효과
2011년 ESC/EAS 가이드라인에 의하면 고령의 환자, 간 또는 신장기능 이상 환자의 경우 스타틴에 의한 이상사례 발생 위험도가 높기 때문에 저용량 스타틴으로 치료를 시작하도록 권고하고 있다. 스타틴 용량을 2배로 증량할 경우 LDL-C 수치는 추가적으로 6% 감소하는 반면, 이상사례 발생률은 그 이상으로 증가한다(Expert Opin Pharmacother. 2003;4:779-90).

Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)은 10일 이내에 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)으로 진단받은 18,144명의 환자를 simvastatin 단독 투여군과 ezetimibe+simvastatin 병용 투여군으로 나눠 2.5년간 추적관찰했다. 1차 평가변수(primary endpoint)는 심혈관질환으로 인한 사망률, 불안정협심증으로 인한 입원율, 심근경색, 관상동맥재개통술 및 뇌졸중 발생률이었다.
 
연구 결과 LDL-C 수치 감소 효과는 ezetimibe+simvastatin 병용 투여군이 simvastatin 단독 투여군에 비해 24% 더 컸으며, 1차 평가변수는 ezetimibe+simvastatin 병용 투여군이 6.4% 더 낮았다(NEJM. 2015;372:2387-97)<그림 1>. 새로운 당뇨병 발생률은 양 군 간 차이가 없었다.

 
IMPROVE-IT 연구에서 simvastatin과 비스타틴계 지질저하제 ezetimibe의 병용요법은 LDL-C 수치를 54 mg/dL까지 낮출 수 있었으며, simvastatin 단독 투여군에 비해 심혈관 사건 감소 효과가 더 컸다. 또한 ezetimibe의 안전성도 확인됐다. IMPROVE-IT 연구 결과는 스타틴의 중요성을 강조한 '스타틴 가설'보다는 LDL-C 수치가 낮을수록 좋다(the lower the better)는 'LDL-C 가설'을 뒷받침하고 있다.
 
Ezetimibe의 유효성을 확인한 13개의 임상연구를 메타분석한 결과, 스타틴+ezetimibe 병용요법의 LDL-C 수치 감소 효과는 스타틴 단독요법에 비해 약 15% 더 컸다. 또한 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C), 중성지방(triglyceride) 및 non-HDL-C 개선 효과도 스타틴+ezetimibe 병용 투여군이 더 우수했다. 이러한 ezetimibe의 부가적인 LDL-C 수치 감소 효과는 고강도 스타틴(atorvastatin)과 병용 투여할 때에도 유사하게 나타났고, 스타틴 용량을 2배로 증가한 경우와 비교해도 유사한 결과를 보였다(Curr Med Res Opin. 2011;27:1191-210).

결론
여러 연구 결과를 통해 LDL-C 수치가 낮을수록 좋다는 것은 잘 알려져 있다. 하지만 스타틴 치료에도 불구하고 LDL-C 목표치에 도달하지 못한 환자의 비율은 높은 상황이다. 이러한 환자에서 스타틴 용량을 증량하거나, LDL-C 수치 감소 효과가 더 강력한 스타틴으로 변경할 경우 이상사례 발생 증가에 대한 우려가 있다. 한편 스타틴과 ezetimibe의 병용요법은 스타틴 단독요법에 비해 이상사례 발생을 증가시키지 않으면서, 추가적인 LDL-C 수치 감소 효과를 보일 것으로 기대된다. 


Rosuvastatin + Ezetimibe의 유효성 및 안전성

윤혁준
계명의대 교수
동산의료원 심장내과
LDL-C 수치 감소 효과
Rosuvastatin은 현재 사용되는 지질저하제 중 가장 강력한 LDL-C 수치 감소 효과를 보이며, 다른 스타틴과 동등한 수준의 LDL-C 수치 감소 효과를 보이는 용량으로 사용할 경우 근육 관련 이상사례 및 간 수치 상승의 발생률이 가장 낮은 것으로 알려져 있다(Am J Cardiol. 2003;92:152-60).

Efficacy and Safety of Ezetimibe Added on to Rosuvastatin versus Up Titration of Rosuvastatin in Hypercholesterolemic Patients at Risk for Coronary Heart Disease (ACTE) 연구는 rosuvastatin 5 mg 또는 10 mg 복용에도 LDL-C 목표치에 도달하지 못한 환자를 대상으로 rosuvastatin 용량을 2배로 증량한 환자군과 ezetimibe를 병용 투여한 환자군으로 나눠 LDL-C 수치 감소 효과를 비교했다. 연구 결과 rosuvastatin을 2배로 증량한 경우 LDL-C 수치가 6% 감소한 반면 ezetimibe를 병용 투여한 경우 LDL-C 수치가 21% 감소했다(Am J Cardiol. 2011;108:523-30).
 
Examination of Potential Lipid Modifying Effects of Rosuvastatin in Combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin Alone (EXPLORER) 연구는 rosuvastatin 40 mg+ezetimibe 10 mg 병용요법과 rosuvastatin 40 mg 단독요법의 LDL-C 수치 감소 효과를 비교했다. 연구 결과 rosuvastatin 40 mg 단독 투여군은 LDL-C 수치가 191 mg/dL에서 82 mg/dL로 57% 감소한 반면 rosuvastatin 40 mg+ezetimibe 10 mg 병용 투여군은 LDL-C 수치가 189 mg/dL에서 57 mg/dL로 71% 감소했다(Am J Cardiol. 2007;99:673-80).

Ezetimibe의 다양한 효과
일본에서 진행된 연구에서 ezetimibe는 통계적으로 유의한 공복 혈당 감소 효과를 보이지 못했지만, 공복 인슐린(fasting insulin), 당화혈색소 및 hs-CRP 수치를 개선시키는 효과를 보였다(J Atheroscler Thromb. 2010;17:106-14).
 
Ezetimibe는 소장에서 chylomicron의 생성을 억제하기 때문에 대조군에 비해 식후 중성지방 및 Apo B48 수치를 감소시키는 효과를 보인다(Atherosclerosis. 2011;217:486-91). 기존에는 간에서 합성된 Apo B100이 죽상경화반(plaque)을 형성하는 것으로 생각됐으나 죽상동맥경화증을 유발한 동물실험 결과 소장에서 유래된 Apo B48이 죽상경화반 형성에 상당 부분 기여하는 것으로 나타났다(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1595-600).    

MRS-ROZE 연구
국내 20개 대학병원에서 진행된 Multicenter Randomized Study-Rosuvastatin plus Ezetimibe (MRS-ROZE)는 rosuvastatin 단독요법과 rosuvastatin+ezetimibe 병용요법의 유효성 및 안전성을 비교한 3상 임상연구이다.  1차 유효성 평가변수는 기저치 대비 치료 8주 후 평균 LDL-C 수치 변화율이었으며, 2차 유효성 평가변수는 기저치 대비 치료 4주 후 평균 LDL-C 수치 변화율, 기저치 대비 치료 4, 8주 후 기타 지질 수치 평균 변화율 및 기저 심혈관 위험도에 따른 LDL-C 목표치 도달률이었다.

8주간의 치료 기간(treatment period) 후 모든 환자를 rosuvastatin+ezetimibe 병용 투여군으로 배정해 12주간의 추가 치료 기간(extension period)을 거쳤으며, 안전성 평가는 치료 8, 20주 후 이뤄졌다. 1차 유효성 평가변수였던 기저치 대비 치료 8주 후 평균 LDL-C 수치 변화율은 rosuvastatin 단독 투여군과 rosuvastatin+ezetimibe 병용 투여군이 각각 49.4, 59.1%로 나타나, rosuvastatin+ezetimibe 병용요법이 rosuvastatin 단독요법에 비해 9.7%의 추가적인 LDL-C 수치 감소 효과를 보였다. Rosuvastatin 투여 용량에 따라 비교한 결과 5, 10, 20 mg 병용 투여군은 단독 투여군에 비해 각각 13.5, 6.7, 9.0%의 추가적인 LDL-C 수치 감소 효과를 보였다<그림 2>.

 
2차 유효성 평가변수였던 기저치 대비 치료 8주 후 총 콜레스테롤, 중성지방, non-HDL-C, Apo B 평균 변화율의 경우 rosuvastatin+ezetimibe 병용요법이 rosuvastatin 단독요법에 비해 각각 6.7, 9.3, 9.0, 7.3%의 추가적인 개선 효과를 보였다. 이러한 지질 수치 개선 효과는 당뇨병 및 대사증후군 유무에 관계없이 유사한 것으로 나타났다. 안전성 측면에서 치료 8주 후 rosuvastatin 단독 투여군과 rosuvastatin+ezetimibe 병용 투여군 간 이상사례 발생률의 차이는 관찰되지 않았다.

Rosuvastatin+ezetimibe 병용요법의 rosuvastatin 단독요법 대비 추가적인 LDL-C 수치 감소 효과는 치료 20주 후까지 지속적으로 유지됐다. 안전성 측면에서 치료 20주 후 rosuvastatin 단독 투여군과 rosuvastatin+ezetimibe 병용 투여군의 간 수치 상승 및 위장관 증상 등의 이상사례 발생률의 차이는 관찰되지 않았다.

결론
MRS-ROZE 연구에서 rosuvastatin+ezetimibe 병용요법은 rosuvastatin 단독요법에 비해 통계적으로 유의한 LDL-C 수치 감소 효과를 보였으며 총 콜레스테롤, 중성지방, non-HDL-C, Apo B 등의 기타 지질 수치 개선 효과도 더 우수했다. 또한 안전성도 rosuvastatin 단독요법과 차이가 없었다. Rosuvastatin+ezetimibe 병용요법은 스타틴 단독요법에 비해 LDL-C 수치 감소에 효과적이고, 고용량 스타틴 치료의 이상사례를 감소시킬 수 있다는 장점이 있다. 또한 MRS-ROZE 연구를 통해 rosuvastatin 단독요법 대비 더 우수한 LDL-C 수치 감소 효과와 안전성을 입증했다.


Discussion

패널
남창욱 계명의대 교수·동산의료원 심장내과
안지훈 순천향의대 교수·순천향대구미병원 심장내과
이영수 대구가톨릭의대 교수·대구가톨릭대병원 순환기내과
정병천 대구파티마병원 순환기내과 과장
현대우 안동병원 순환기내과 과장


정병천: IMPROVE-IT 연구를 통해 LDL-C 수치가 낮을수록 심혈관 예후가 좋은 것으로 나타났습니다. 가이드라인에 포함되지 않았지만 당뇨병 발생 위험을 증가시키지 않고, 간 또는 신장기능에 큰 문제없이 추가적인 LDL-C 수치 감소 효과를 보이는 ezetimibe 병용요법은 효과적이라고 생각합니다.
 
이영수: 이차예방 환자의 경우 LDL-C 수치를 70 또는 100 mg/dL까지 낮추는 것의 혜택이 위험보다 더 크다는 것에는 이견이 없을 것입니다. 하지만 공복 혈당이 높은 일차 예방 환자에서 스타틴 복용 후 공복 혈당이 상승한다면 스타틴 용량을 줄이는 등의 주의가 필요하다고 생각합니다.  

안지훈: Ezetimibe 병용요법은 유효성 측면에서 LDL-C 수치 감소에 효과적이고, 안전성 측면에서 스타틴 용량 감소를 통해 당뇨병 발생 위험을 감소시킬 수 있다고 생각합니다. 하지만 실제 임상에서 고용량 스타틴 치료를 받는 환자가 흔하지 않기 때문에 ezetimibe 병용요법이 널리 사용되기 위해서는 새로운 가이드라인에 포함돼야 한다고 생각합니다. 
 
남창욱: 실제 임상에서 여전히 1/3의 환자는 LDL-C 목표치에 도달하지 못합니다. 기존에는 LDL-C가 충분히 조절되지 않는 환자에서 다른 지질저하제를 추가할 근거가 없었지만, ezetimibe는 IMPROVE-IT 연구를 통해 근거를 확보했기 때문에 최소한 이차 예방 환자에서는 추가하기 수월해졌습니다. 실제 ezetimibe를 추가해보면 스타틴 용량을 2배로 증량한 경우와 달리 10% 이상의 추가적인 LDL-C 수치 감소 효과를 보였습니다.
 
윤혁준: Cholesteryl transfer protein (CETP) 억제제의 경우 LDL-C 수치 감소 효과가 크고, HDL-C 수치도 증가시키는 효과를 보였지만 실제 임상연구에서 환자의 사망률을 낮추지는 못했습니다. 현재까지 스타틴과의 병용으로 LDL-C 수치를 추가적으로 감소시키고 예후를 개선시킨 약제는 ezetimibe와 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) 억제제 밖에 없습니다.

현대우:
Ezetimibe는 당뇨병 발생 위험도가 높은 환자와 LDL-C 목표치에 도달하지 못한 환자에서 추가할 수 있는 좋은 치료제라고 생각합니다.

윤혁준:
IMPROVE-IT 연구의 하위군 분석 결과 고령, 당뇨병 및 여성 환자에서 ezetimibe의 효과가 더 우수했습니다. 실제 고령의 환자에서 고용량 스타틴을 사용하기 어렵기 때문에 ezetimibe 병용요법이 좋은 선택사항이 될 것 같습니다.
 
이영수: 초기에 ezetimibe가 성공적인 임상적 근거를 모으지 못했던 이유가 simvastatin과 병용했기 때문이라는 의견도 있습니다. Atorvastatin 또는 rosuvastatin과 병용할 경우 결과는 달라질 수 있습니다.

박종선:
Ezetimibe는 스타틴에 의한 이상사례 발생으로 내약성이 떨어지거나, 스타틴 복용에도 LDL-C 수치가 충분히 조절되지 않는 환자 또는 고용량 스타틴의 이상사례 발생을 예방하는 데 상당히 유용할 것으로 생각됩니다. 


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