최근 ‘Ivabradine을 이용한 심부전 치료 향상’을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 가톨릭의대 백상홍 교수와 서울의대 최동주 교수가 맡았으며 IRCCS San Raffaele Pisana의 Dr. Maurizio Volterrani와 서울의대 이해영 교수가 차례로 강연 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약•정리했다.
 

심부전 관리에서 Ivabradine의 역할
 

ARNO Cardiovascular Observatory Database는 이탈리아 내 총 21개 지역 중 10개 지역 국가보건시스템(Italian National Health System, INHS)에 등록된 환자의 건강 관련 정보를 수집•통합한 것으로 인구통계자료, 입원 및 퇴원 후 약제 처방 내역, 입퇴원 정보, 영상 및 실험실 검사 결과 등을 포함한다. 또한, 2010년 및 2015년의 데이터를 각각 취합해 비교 가능하도록 돼 있다. 2010년 및 2015년의 ARNO Database를 통해, 심부전의 가장 큰 문제점이 높은 재입원율이며, 다학제적 접근과 엄격한 치료 가이드라인 준수를 통해서 건강보험 지출을 감소시킬 수 있음을 알 수 있었다.

심박수 감소와 심부전의 예후
심박수 감소와 심혈관계 예후의 상관관계는 Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) 및 Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial (SHIFT)과 같은 대규모 임상 및 최신 심부전 레지스트리를 통해서도 입증된 바 있다(Circulation. 2001;103:1428-33, Lancet. 2010;376:886-94). 또한, 베타차단제 투여에도 불구하고 심박수가 효과적으로 조절되지 못하는 환자의 수가 상당하다는 것이 1995년부터 시작된 이탈리아 최대 규모의 데이터베이스인 Italian Network on Heart Failure (IN-HF) Outcome Registry와 최근 발표된 연구 결과 등을 통해 보고된 바 있다. 고령 환자를 대상으로 한 Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study in Elderly (CIBIS-ELD) 연구에서, 75.7%의 환자가 주 평가변수인 10일 내 베타차단제 목표 투여량 도달에 실패한 것으로 나타났으며(Eur J Heart Fail. 2011;13:670-80), 베타차단제 관련 임상시험의 메타 분석에 따르면 베타차단의 투여량 보다는 심박수 감소의 정도가 심혈관계 사건 감소와 연관 있는 것으로 나타났다(Ann Intern Med. 2009:150:784-94).

Ivabradine의 심박수 감소 효과
SHIFT 연구에 따르면, ivabradine 투여로 심박수를 감소시킨 환자군은 위약군에 비해 심부전으로 인한 입원 및 심부전으로 인한 사망이 26% 감소한 것으로 나타났다. 또한, 같은 연구에서 ivabradine 투여군은 위약군에 비해 좌심실 용적 감소가 훨씬 높게 나타났다. Ivabradine 투여가 좌심실 용적(left ventricular end-systolic volume index, LVESVI)을 감소시키는 기전은 동물실험을 통해 연구됐는데, ivabradine이 세포 조직 사이의 콜라겐(interstitial collagen) 양을 감소시키기 때문인 것으로 추측되고 있다. 하위 연구인 SHIFT Holter 연구결과에 따르면, ivabradine 투여군에서 위약군 대비 심각한 이상반응의 빈도는 증가하지 않았다.
Ivabradine은 혈압이 매우 낮은 환자와 뉴욕심장협회(New York Heart Association, NYHA) 등급 III 또는 IV의 환자에서도 같은 결과를 나타냈으며(Eur J Heart Fail. 2013;15:1173-84, Eur J Heart Fail. 2013;15:808-17), 심부전의 중증도와 관계없이 심혈관계 예후를 독립적으로 개선한다는 것 또한 다른 연구를 통해 입증된 바 있다(Am J Cardiol. 2014;113:497-503). 2,000여 명의 만성 심부전 환자를 대상으로 한 실제 임상(real-world) 연구인 PractIcal daily effectiveNess and TolEraNce of Procoralan^® in chronic SystolIc heart Failure in GermanY (INTENSIFY)에서는 ivabradine의 증상 경감 효과가 관찰됐으며 심부전 치료에서 가장 중요한 지표인 나트륨 이뇨펩타이드(natriuretic peptide)도 ivabradine 투여 시 빠르게 감소하는 것이 관찰됐다.

Ivabradine의 삶의 질 및 운동 저항성 개선 효과
SHIFT 연구에서 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)를 이용해 환자들의 삶의 질을 조사한 결과 ivabradine 투여군에서 위약군보다 우월한 결과가 나타났으며, 또 다른 점수 기반 평가에서도 ivabradine 투여가 삶의 질을 향상시키는 것이 입증됐다(Adv Ther. 2014;31:961-74). 베타차단제에 ivabradine을 추가 투여하면 베타차단제 투여량을 2배로 증량하는 것보다 신체활동에 있어 큰 개선 효과가 있으며(Cardiovasc Drugs Ther. 2011;25:531-7), 베타차단제의 up-titration 기간은 단축되고 운동 능력은 개선될 뿐 아니라 베타차단제의 최종 용량 및 심박수 감소 효과도 더 우월한 것으로 나타났다(J Am Coll Cardiol. 2013;61:10S). Effect of Carvedilol, Ivabradine or their combination on exercise capacity in patients with Heart Failure (CARVIVA HF) 연구에서 ivabradine 투여는 증상의 개선뿐 아니라 최대 산소 소모량으로 본 운동 능력 변화에서 가장 우수한 것으로 나타났는데 이는 ivabradine 투여가 피로도를 상당히 감소시키기 때문인 것으로 생각한다(Int J Cardiol. 2011;151:218-24) <그림 1>.  박출률 보존 심부전 환자에서도 ivabradine의 투여는 운동 능력에 긍정적인 영향을 주며, 심장 수술을 받은 환자에서도 사망률, 부정맥, 심부전 악화의 측면에서 ivabradine 혹은 ivabradine+베타차단제 투여는 베타차단제만 투여한 군과 비교해 개선된 효과를 보였다(Cardiol Ther. 2014;3:13–26).

Dobutamine 투여로 심박수가 증가해, 빈맥이 발생하고 심인성 쇼크가 일어날 수 있는 심부전 환자에게 ivabradine을 투여하면 심박수는 떨어지고 혈압은 올라가게 되므로, dobutamine 투여를 중단할 수 있고 최종적으로는 베타차단제의 안정적 투여가 가능하게 된다(Med Hypotheses. 2013;81:202-6). 항암제 투여 중인 암환자에서 좌심실 박출계수가 떨어지고 용적이 증가한 경우, ivabradine과 베타차단제, 멀티비타민 투여 3개월 만에 좌심실 박출계수 및 용적이 정상으로 돌아온 사례도 있었다(Int J Cardiol. 2014;176:1374-6). 심혈관계 질환의 2차 예방을 위해 널리 사용되는 약제는 statin, ACEi, 베타차단제 등과 비교해 봐도 ivabradine은 연간 1개의 심혈관사건을 예방하기 위해 필요한 환자 수(number needed to treat to prevent one event per 1 year, NNT-1)가 26명으로 가장 작다(Lancet. 2010;376:875–85).
결론적으로, 심부전 환자에서 ivabradine은 심혈관계 사망, 심부전으로 인한 사망 및 입원을 감소시키며, 허혈성 및 비허혈성 심부전에서 독립적 유익 효과를 가져온다. 베타차단제가 예후를 개선시키기는 하나 실제 임상에서 제대로 사용되지 못하는 경우가 많은데, 베타차단제와 함께 ivabradine을 투여하거나 ivabradine을 단독 투여하는 것은 베타차단제 단독 투여보다 심부전 환자의 삶의 질과 운동 저항성을 개선시킬 수 있다.

한국인 심부전 환자에서 Ivabradine 사용 경험

한국의 심부전 유병률 및 치료 현황
한국의 심부전 유병률은 전체 인구의 0.62%이나 70대 이상 노인 인구에서는 부담이 상당한 질환이다. 심박수가 예후 예측 인자라는 것은 잘 알려져 있는데, 70 bpm이상의 심박수는 심혈관계 사망을 34% 증가시키며, 심부전으로 인한 입원은 53% 증가시키는 것으로 나타났다 (Lancet 2008;372:817–21). 심부전에서 널리 사용되는 약제인 carvedilol은 그 약제의 기전으로 기여하는 바가 심박수 감소 60%, 수축력 증가 30%, 총 말초혈관 저항성 감소 20%에 의한 것으로 알려져 있다(Circ Heart Fail. 2009;2:189-96).
한국인 환자 등록연구인 KorHF를 분석한 결과 레닌안제오텐신계(renin-angiotensin system, RAS) 저해제와 베타차단제, 알도스테론 길항제의 삼중요법을 쓴 경우, 이중요법을 쓴 경우, 단독요법을 쓴 경우 그리고 아무것도 투여하지 않은 경우에서 생존율의 차이가 관찰됐으며, 박출률이 감소된 심부전 환자와 전체 심부전 환자 모두에서 베타차단제 투여로 생존율이 개선되는 효과가 나타났다. 입원 당시, 입원 중 그리고 퇴원 시의 약제 처방률을 비교한 결과, 안지오텐신전환효소 저해제(angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ACEi), 안지오텐신수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB), 베타차단제의 퇴원 시 처방률은 각각 28.3%, 37.9%, 49.5%로 아무리 높아도 50%에 미치지 못하는 것으로 나타났다. 추가로 KORHF 연구에서 박출률 감소 심부전(박출계수 40% 이하) 환자는 전체 심부전 환자의 57.17%이며 이 중 ivabradine의 급여기준에 맞는 박출계수 35% 미만이면서 심박수 75 bpm 이상인 환자는 박출률 감소 심부전 환자의 64.33%(이 중 베타차단제 투여 환자는 57.7%, 그렇지 않은 환자는 66.8%)가 될 것으로 유추된다. 정리하면, Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)와 같은 글로벌 레지스트리와 비교하면 KorAHF에서의 베타차단제 투여 비율은 낮은 편이다(Eur J Heart Fail. 2014;16:700-8). 투여율 뿐 만 아니라 목표 용량 또한 미국 및 유럽의 가이드라인에서 권고하는 베타차단제 용량에 훨씬 미치지 못하고 있는 상황이며, 더욱이 한국인 심부전 환자의 2/3는 ADRB1 유전형질을 가지고 있어 같은 정도의 심박수 감소 효과를 얻기 위해서는 베타차단제의 용량이 33% 더 필요한 것으로 보고된 바 있다.

국내의 Ivabradine 사용 현황
Ivabradine은 2014년 좌심실 박출계수가 35% 미만인 심부전, 심박수 75 bpm 이상, 베타차단제에 불응이거나 함께 투여 중인 경우에 대해 보험 급여를 받았다. 원 내 Ivabradine 투여 환자의 특징을 살펴보면, 평균 연령은 61세로 서구보다는 젊은 편이며 이중 남성의 비율은 58%이다. 박출률 감소 심부전 환자가 63.5%, 박출률 보존 심부전 환자가 9.6%, 협심증이 2.6%, dobutamine을 투여하는 동빈맥(sinus tachycardia) 환자가 24.3%였다. 베타차단제와 함께 투여하는 경우는 44%, 그렇지 않은 경우가 56%로 나타났고, 베타차단제 투여 시 타겟 용량의 50% 미만의 저용량 투여가 대다수로 나타났다. 박출률 감소 심부전 환자의 특징을 살펴보면, 환자의 평균 연령은 59.6세이며 좌심실 박출계수는 31.6%, 기저 심박수는 95 bpm, 혈압은 112 mmHg인 것으로 나타났다. 베타차단제와 병용 투여하는 경우는 47%이며, 이 중 90% 정도는 베타차단제 타겟용량의 50% 미만인 저용량 투여였다. 허가외사용으로 투여하는 환자에서 일일 투여량, 기저 혈압 및 심박수, 심박수 감소 효과는 허가 내 사용의 투여 환자와 유사하게 나타났다.

결론적으로, 대다수의 심부전 환자는 베타차단제 최대 용량에 불응하며, 베타차단제의 최대 용량 투여보다는 심박수 감소가 더욱 중요하다. 총 생존율 개선효과에도 불구하고, 한국에서의 베타차단제 투여율은 서구보다 낮은 편이며, 전체 투여 사례의 15%만이 타겟 용량의 50% 이상을 투여하고 있는 것으로 나타났다. 따라서 박출률 감소 심부전 환자의 2/3(전체 심부전 환자의 36%)가 ivabradine 투여로 혜택을 볼 수 있을 것으로 예상된다. 현재 ivabradine 처방의 40%만이 근거 기반의 허가된 사용이나, ivabradine은 허가된 사용과 허가외사용 모두에서 심박수 감소에 효과적인 약물이다.

Q&A
좌장: 이탈리아에서 ivabradine의 사용 현황은 어떻습니까? 심박수 관리 또는 사망률 등에 있어 ivabradine 사용 전후를 비교한 데이터가 있는지요? ,
Volterrani: 이탈리아는 ivabradine을 아주 잘 사용하고 있는 나라 중 하나입니다. ARNO 1차 조사 데이터에서 심부전 환자에서 1년 사망률은 29%였고 2차 조사에서는 19%로 10%나 떨어졌습니다. 조사 기간인 5년 동안 표준 치료 약제의 종류 및 사용 비율에 큰 변화는 없었지만 주목할 만한 치료의 변화로는 ivabradine 도입 밖에는 없었습니다. 하여 ivabradine의 추가 사용이 심부전 사망률 감소에 기여한 바가 있다고 말할 수 있습니다.  
김명아: 베타차단제와 ivabradine 병용 투여 시 투여량 조절을 어떻게 하십니까? 병용 투여 시, 심박수가 너무 낮아지거나 여전히 높은 경우에 어떤 약제부터 변경하시는지요?
이해영: 베타차단제부터 최대내약용량까지 up-titration하고, 이후 ivabradine을 2차 약제로 추가합니다. 이렇게 함으로써 심박수를 감소시키고, 이후 ivabradine 용량을 감량해 베타차단제 용량을 증량하는 것이 효과적인 전략이라고 생각합니다.
Volterrani: 최근 데이터에 따르면 심부전 초기부터 ivabradine을 추가로 투여 가능하며, 이 경우 베타차단제 증량이 필요한 시점을 앞당길 수 있습니다. 증상이 있고 혈압이 낮은 환자의 경우 베타차단제를 감량하고 ivabradine을 추가 투여하면 수 시간 내에 혈압이 약간 올라가므로, 이후 베타차단제 용량을 상향 조정할 수 있습니다.
강석민: 입원한 급성 심부전 환자에서 어느 시점에 ivabradine을 처방하시는지요?
Volterrani: 많은 심장 전문의들이 ivabradine 처방 전에 베타차단제를 가능한 높은 용량까지 올려야 한다고 생각하는데, 그보다는 초기부터 베타차단제와 ivabradine을 병용 투여하는 것이 더 좋은 결과를 가져옵니다. 대체로 퇴원하기 전 최소 1일 2회 5mg의 ivabradine을 처방하며, 베타차단제와 함께 투여할 것을 권장합니다. 또한, ivabradine은 아주 안전한 약이기 때문에 초기에 투여하더라도 심각한 이상반응이 나타나지 않습니다.
박대균: 베타차단제의 타겟 용량에 도달하는 데에 가장 큰 장애물은 무엇입니까?
이해영: 아직 연구 결과를 분석 중입니다만, 한국 환자에서는 상향 조정하는 경우가 거의 발생하지 않습니다.
유병수: 한국 환자의 베타차단제에 대한 내약성이 서구 환자보다 좋지 않은 편입니다. 그렇기 때문에 ivabradine이 좋은 선택이 될 수 있을 것으로 생각합니다.
Volterrani: 심방세동과 심부전이 함께 온 환자에 대해서는 어떻게 생각하십니까? 한국에서 심방세동 유병률이 어느 정도 인지요? 치료에 어떤 제한이 있는지요?
이해영: 심방세동은 급성 심부전 악화의 3대 원인 중 하나입니다. 100 bpm 이하로 심박수를 낮추는 것이 1차 목표가 되며, 이후 더 낮추고자 하지만 심방세동 환자에서는 쉽지 않은 경우가 많습니다.
좌장: 오늘 토의된 내용들을 참조하여 국내 수축기 심부전환자 진료에 도움이 되기를 기원합니다.

정리•메디칼라이터부