심혈관질환 예방전략에서 스타틴의 역할이 더 확대될 가능성이 제시됐다. 2016년 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2016)에서 발표된 HOPE-3 연구결과 중간 수준의 심혈관 위험도를 보이는 환자에서 로수바스타틴 10mg이 유의한 심혈관사건 감소효과를 보였다.

2013년 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA) 지질 가이드라인에서는 심혈관질환이 있거나 고위험군에게 중간 ~ 고강도 스타틴을 활용한 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험도 감소전략을 제시하고 있는 가운데, 이번 연구결과는 증등도 위험군에 대한 스타틴 전략의 방향을 제시하고 있다.

이와 함께 칸데살탄 16mg과 히드로클로로티아지드(HCTZ) 12.5mg 병용요법으로 수축기 및 이완기혈압이 감소된 환자에서는 심혈관 아웃컴이 감소하지 않았던 반면 여기에 로수바스타틴 10mg을 추가한 전략에서는 로수바스타틴 10mg 단독전략과 유사한 수준의 혜택이 제시됐다. 심혈관사건 위험도 감소 측면에서 스타틴 전략의 중요성을 부각시켜 주는 대목이다.

연구설계

HOPE-3 연구는 21개국 228개 의료기관에서 진행된 이중맹검 무작위 위약대조 방식으로 진행된 대규모 4상임상이다. 대상 환자들은 심뇌혈관질환이 없는 60세 이상 여성 또는 55세 이상 남성 1만 2705명이었다. 중국인 29%, 히스패닉 27%, 백인 20%, 남아시아인 15%, 흑인 2%였다.

저HDL콜레스테롤혈증 이환율은 36%, 공복혈당장애 또는 내당능장애는 13%, 초기 당뇨병 환자는 6%였다. 위험인자를 2개 가지고 있는 이들은 47%, 3개 이상 가지고 있는 이들은 24%였다.

베이스라인에서 복용하고 있는 약물은 아스피린 11%, 칼슘길항제 15%, 베타차단제 8.2%, 경구용 당뇨병 제제 2.8%였다. 연구팀은 “전반적으로 심혈관질환이 없는, 심혈관질환 중간 위험군을 선정했다”고 부연했다. 
이번 연구는 2×2 요인 설계(factorial design)로 진행해 환자들을 △로수바스타틴 10mg(6361명) vs 위약(6344명) △칸데살탄 16mg/day + HCTZ 12.5mg/day(6356명) vs 위약(6349명) △로수바스타틴 + 칸데살탄 + HCTZ(3180명) vs 위약(3168명)으로 분류했다.

평균 5.6년 추적관찰을 진행했으며 공동 1차 종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 등 종합적 심혈관 아웃컴, 2차 종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심장발작 소생, 심부전, 재관류술 등 종합 발생이었다.

로수바스타틴 10mg 갈 길을 찾다
연구설계에 따라 3개의 결과가 제시됐는데, 심혈관질환 중간 위험군의 심혈관질환 위험도 감소에는 로수바스타틴 10mg가 유의한 효과를 보였다.

우선 로수바스타틴 vs 위약 연구에서 1차 종료점 발생률은 로수바스타틴 10mg군 3.7% vs 위약군 4.8%로 로수바스타틴군의 위험도가 24% 낮았다(HR 0.76, 95% CI 0.64-0.91, P=0.002). 종합적 2차 종료점 발생률은 각각 4.4% vs 5.7%로 로수바스타틴군의 위험도가 25% 감소된 것으로 나타났다(P＜0.001).

2차 종료점 세부평가에서 심근경색증은 0.7% vs 1.1%(P＞0.05), 관상동맥질환은 1.7% vs 2.2%(P=0.02), 심혈관 원인 입원율은 4.4% vs 5.8%(P＜0.001)로 로수바스타틴 10mg은 일관된 위험도 감소효과를 보였다. 추가적으로 LDL 콜레스테롤은 위약 대비 1년 시점 39.6mg/dL, 3년 시점 34.7mg/dL, 연구 종료시점에는 34.6mg/dL 감소했고, 새로운 당뇨병 발생률은 3.9% vs 3.8%로 위약과 차이는 없었다<그림 1>.

칸데살탄 + HCTZ,
심혈관사건 예방에는 못 미쳐
그렇지만 칸데살탄 + HCTZ 병용전략은 저 ~ 중간 위험군의 혈압은 강하시켰지만 심혈관사건 예방까지는 힘이 미치지 못했다. 병용요법과 위약을 비교한 연구에서 칸데살탄 16mg + HCTZ 12.5mg군의 1차 종료점 발생률은 4.1%, 위약 4.4%로 유의한 차이가 없었다(HR 0.93, 95% CI 0.79-1.1, P=0.40). 2차 종료점도 4.9% vs 5.2%(P=0.51)로 칸데살탄 + HCTZ 혈압강하 병용요법이 심혈관 아웃컴에 직접적인 혜택은 주지 못하는 것으로 나타났다. 단 수축기혈압이 143.5mmHg 초과인 환자에서는 유의한 개선효과가 보고됐다(1차 종료점 P=0.02, 2차 종료점 P=0.009).

세부 2차 종료점에서도 칸데살탄 + HCTZ 전략은 유의한 효과를 보이지 못했다. 모든 뇌졸중 1.2% vs 1.5%(P=0.14), 심근경색증 0.8% vs 1%(P=0.34), 심혈관 원인 입원 5.0% vs 5.2%(P=0.63)로 나타났다. 위약군 대비 평균 수축기/이완기혈압 차이는 6/3mmHg로 병용요법군에서 감소하는 경향을 보였지만, 역으로 증상성 저혈압은 3.4% vs 2%(P＜0.001)로 치료군에서 높았다<그림 2>.

로수바스타틴 + 칸데살탄 + HCTZ,
로수바스타틴 단독과 유사한 혜택
칸데살탄 + HCTZ 병용요법이 심혈관 아웃컴 감소에 혜택이 없는 것으로 나타난 상황에서 로수바스타틴 + 칸데살탄 + HCTZ 병용요법 연구는 로수바스타틴 10mg의 혜택을 재확인해줬다.

로수바스타틴 + 칸데살탄 + HCTZ군과 위약군 간 1차 종료점 발생률 평가결과 3.6% vs 5%로 치료군의 위험도가 29% 낮았다(HR 0.71, 95% CI 0.56-0.9, P=0.005). 2차 종료점도 4.6% vs 6.5%(P=0.001)로 유의한 차이를 보였다.

세부평가에서 심혈관 사망은 2.4% vs 2.9%(P＞0.05), 모든 뇌졸중 1% vs 1.7%(P＜0.05), 심근경색증 0.7% vs 1.2%(P＜0.05), 심혈관 원인 입원율 4.4% vs 6%(P=0.005)로 일관된 경향을 보고했다. 평균 수축기/이완기혈압 차이는 6.2/3.2mmHg였고 LDL 콜레스테롤은 33.7mg/dL 감소했다(P＜0.001)<그림 3>.

로수바스타틴 10mg 활용 방향 제시
HOPE-3 연구에서 가장 뜨거운 화두는 ‘로수바스타틴 10mg’이다. 심혈관질환·당뇨병이 없는 중등 위험군 환자에서 스타틴을 활용한 예방효과를 확인했고 동시에 로수바스타틴 10mg의 입지를 확보했기 때문이다.
심혈관질환 저·중위험군에 대한 스타틴의 효과는 이전에도 제시된 바 있다. 프라바스타틴 40mg의 효과·안전성을 평가한 WOSCOPS 연구, 프라바스타틴 10~20mg(+ 식습관개선)을 평가한 MEGA 연구에서 유의한 혜택이 보고됐다.

HOPE-3 연구 관련 평론(NEJM 2016년 4월 2일자 온라인판)을 게재한 미국 재향군인의료원 William C. Cushman 박사와 콜로라도대학 David C. Goff 교수는 HOPE-3 연구결과가 스타틴의 역할 확대에 영향을 미칠 것이라는 전망을 밝혔다. 평론에서는 “로수바스타틴 단독요법을 평가한 연구에서 로수바스타틴 10mg이 고민감성 C반응성 단백질(hsCRP)수치 2mg/dL 이상 또는 이하인 환자 모두에서 비슷한 수준의 심혈관사건 예방효과를 보였다. 1차예방에 대한 스타틴의 역할도 뒷받침해주는 부분이다”고 정리했다.

울산의대 한기훈 교수(서울아산병원 심장내과)는 로수바스타틴을 통한 LDL 콜레스테롤 강하폭에 주목했다. 그는 “LDL 콜레스테롤 강하폭이 더 컸을 경우 심근경색증과 뇌졸중 위험 감소폭도 더 컸을 것”이라고 말했다. JUPITER 연구와 HOPE-3 연구는 고민감성 C반응성 단백질 수치를 제외하면 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 중성지방, 혈압, 혈당 등 환자의 위험도가 유사했다.

한 교수는 “JUPITER 연구에서는 로수바스타틴 20mg을 투여한 결과 심혈관사건 위험도가 44% 감소했다. 기저수치에 상관없이 LDL 콜레스테롤 30% 감소가 심혈관사건 위험 30% 감소로 이어진다는 점을 보여준 것인데 HOPE-3 연구에서도 비슷한 맥락을 보였다는 점에서 흥미롭다”고 평했다.

칸데살탄 + HCTZ 병용요법의 행보는?
한편 칸데살탄 + HCTZ 병용요법 관련 결과를 발표한 캐나다 맥마스터대학 Eva Lonn 교수는 “칸데살탄 + HCTZ  병용요법이 심혈관 아웃컴 위험도 감소효과를 보이지 못했다는 점은 혈압강하만으로 심혈관 아웃컴을 예방하기에는 역부족이라는 점을 보여주고 있고, 항고혈압제 병용요법에 로수바스타틴을 추가했을 때 유의한 효과가 나타났다는 점이 이를 뒷받침해준다”고 말했다.

또 다른 주요 저자인 맥마스터대학 Salim Yusuf 교수는 “대부분의 고혈압 가이드라인은 항고혈압제의 종류, 혈압목표치에 대해서 강조하고 있지만, 고혈압 환자 치료에서 스타틴의 중요성에 대해서는 크게 무게를 두지 않고 않다. 이번 연구 중 수축기혈압이 높은 이들에서 효과가 나타났다는 점은 고혈압 환자의 심혈관사건 위험도 감소 측면에서는 2개의 항고혈압제와 스타틴 병용전략이 부작용은 높이지 않으면서 혜택은 높인다는 점을 시사한다”고 부연했다.

단 평론에서는 “이번 연구결과가 저위험군 환자의 장기간 혜택은 담보해주지 않고, 항고혈압제의 증량을 통한 혈압강하폭 증가를 통한 심혈관 아웃컴 감소 가능성도 남아 있다”며 조심스런 해석을 당부했다. Eva 교수도 “클로로탈리돈, 암로디핀 등 다른 항고혈압제가 칸데살탄 + HCTZ 복합제 대비 유의한 심혈관 아웃컴 감소효과를 보이는지는 명확하지 않다”고 말하며 혈압강하 전략에 대한 여지를 남겼다.