최근 ‘심부전 치료제 Ivabradine의 활용 방안 및 임상 증례‘를 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 고려의대 박창규 교수가 맡았으며 성균관의대 성기철 교수, 을지의대 박지영 교수, 고려의대 김성환 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약∙정리했다.

 

심부전 치료제 Ivabradine의 활용 방안

심부전 치료 가이드라인
2012년 발표된 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 가이드라인에 따르면 심부전 환자에게 1차 약제인 안지오텐신전환효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)를 사용하고도 증상이 있는 경우 이뇨제, 베타차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)를 차례로 추가할 수 있다. 그럼에도 불구하고 증상이 조절되지 않고 좌심실구혈률(left ventricular ejection fraction, LVEF)이 35% 이하면서, 심박수가 70 bpm 이상인 환자의 경우 ivabradine을 추가하도록 권고한다.

Ivabradine와 베타차단제 비교
교감신경을 차단해 심박수를 늦추는 베타차단제와는 달리 ivabradine은 동방결절(sinus node)의 퍼니채널(funny channel, If)에 직접 작용해 이완기의 탈분극 기울기(diastolic depolarization slope)를 낮추며 기저 심박수에 관계없이 심박수를 55~60 bpm으로 유지한다. 2008년에 발표된 임상시험에서는 기저 심박수가 85 bpm 이상인 피험자에게 ivabradine 7.5 mg을 bid 투여 시 심박수가 21.5 bpm 감소한 반면, 기저 심박수가 60~64 bpm인 피험자의 경우 ivabradine의 투여로 심박수가 5.6 bpm 감소했다(Am J Ther. 2008;15:461-73). 베타차단제와 ivabradine은 모두 이완기충만시간(diastolic filling time)을 증가시키지만, ivabradine의 경우 베타차단제와 달리 심근 수축력을 감소시키지는 않는다(Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-82). 또한, ivabradine은 혈압에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(Am J Ther. 2008;15:461-73).

Ivabradine의 임상 연구 결과
Systolic Heart failure treatment with the lf inhibitor ivabradine Trial (SHIFT)은 뉴욕심장협회(New York Heart Association, NYHA) class Ⅱ~Ⅳ, LVEF≤35%, 정상 동율동(normal sinus rhythm), 심박수≥70 bpm에 해당되는 6,505명의 심부전 환자를 무작위 배정해 ivabradine 5~7.5 mg bid 투여군과 위약 투여군으로 나눴다. 환자의 91%가 ACEi 또는 ARB를, 89%가 베타차단제를, 60%가 MRA를 복용 중이었다. 연구 결과 ivabradine은 1차 평가변수인 심혈관질환으로 인한 사망과 심부전 악화로 인한 입원의 상대위험도를 위약 대비 18% 감소시켰다(p<0.0001, Lancet. 2010;376:875-85) <그림1>. SHIFT의 피험자 중 기저 심박수가 75 bpm 이상인 환자에 대해 하위분석한 연구에서 ivabradine은 심부전으로 인한 사망의 상대위험도를 위약 대비 39% 감소시키는 것으로 나타났다(p=0.0006, Clin Res Cardiol. 2013;102:11-22). 
 

심장의 리모델링 억제 효과
심박수가 감소하면 심부하(cardiac work) 및 산소 요구량(oxygen needs)이 감소된다. 또한, 이완기 시간(diastolic duration)이 길어지면 산소 공급(oxygen supply)이 증가하고 전단력(shear stress)이 감소해 동맥 경직도(arterial stiffness)가 개선되는데, 이러한 기전이 ivabradine의 심장 리모델링 억제 효과에 기여하는 것으로 생각된다. 실제 SHIFT의 참여 환자에 대한 심초음파 하위 연구 결과 좌심실 수축기말 용적지표(left ventricular end-systolic volume index, LVESI)가 15% 이상 감소한 환자의 비율은 ivabradine 투여군과 위약군이 각각 38%와 25%로 나타나(p=0.005), ivabradine의 좌심실의 리모델링 억제 효과가 입증됐다(Eur Heart J. 2011;32:2507-15).

결론
Ivabradine은 혈압을 감소시키지 않으면서 천식, 만성 폐쇄성폐질환, 신부전 및 고칼륨혈증의 기저 질환이 있는 환자에서도 사용할 수 있다는 장점이 있다. 심부전 환자는 퇴원 후 8~30일째 사망률이 매우 높으며, 특히 퇴원 시 심박수가 높은 환자에서 더 높은 사망률을 보인다(J Am Heart Assoc. 2015;4:e001626). 그렇기 때문에 심부전 환자의 퇴원 시 베타차단제와 함께 ivabradine을 처방하면 심박수 감소 효과를 통해 사망률의 감소가 기대된다.

Ivabradine의 사용 증례 review article

Pubmed에서 검색된 ivabradine의 증례 보고에 대해 review해 보고자 한다.
심방세동 환자
지속성(persistent) 심방세동을 동반한 59세 남성 환자로 안정 시 심박수가 100 bpm을 초과해 입원 조치했다. LVEF는 35%였으며 기존 약물치료에 반응하지 않아 off-label 처방으로 ivabradine 10 mg/day를 투여했고 치료 3일째 심박수가 감소해 목표치에 근접했다. 또한, ivabradine 투여 전에 비해 운동부하검사(treadmill) 시 최대 심박수가 감소했으나, 혈압의 차이는 관찰되지 않았다. Ivabradine을 충분한 기간 동안 사용한 후 측정한 LVEF 값이 50%로 나타나 개선되는 소견을 보였다. 심방세동 환자의 심박수 조절에 digoxin이 많이 사용되고 있는데 ivabradine의 사용 시 유효성과 안전성 측면에서 digoxin보다 우수할 수 있기 때문에 추후에 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다(Int J Cardiol. 2015;179:27-8).

심방빈맥 환자
좌심방빈맥(left atrial tachyarrhythmia)이 있는 18세 여성 환자로 항부정맥 치료제와 전기적 심율동전환(electric cardioversion)을 여러 번 실시했음에도 심박수 조절에 실패했다. Ivabradine 투여 후 부정맥이 사라지지는 않았지만, 심박수는 양호하게 조절됐다. 환자는 이후 전극도자 절제술(catheter ablation)을 시행해 동율동으로 전환됐다. 이처럼 자동능(automaticity)이 상승된 심실상성 빈맥(supraventricular tachyarrhythmia) 환자에서 ivabradine을 전극도자 절제술 전에 가교 요법으로 사용해볼 수 있을 것으로 생각한다(J Cardiovasc Electrophysiol. 2015;26:565-8). 

Anthracycline에 의한 중증의 심장 독성 환자
환자는 62세 여성으로 과거에 치료받은 유방암의 새로운 전이성 병변(metastatic lesion)이 발견돼 항암치료로 epirubicin을 복용하던 중 호흡곤란 등의 증상과 함께 울혈성 심부전이 발생했으며, LVEF는 24%까지 감소했다. Lisinopril 20 mg과 ivabradine 5 mg을 bid 투여했으며, 종합비타민, 엽산, furosemide 50 mg qd도 함께 투여했다. 이후 환자의 증상과 좌심실의 기능이 서서히 정상으로 회복됐다. 약 1년 후 ivabradine을 중단했고 lisinopril은 계속 유지했으며, 현재까지 심장기능은 정상으로 유지되고 있다(Int J Cardol. 2014;176:1374-6). 

기립성빈맥증후군 환자
완전 방실차단(complete atrioventricular block)으로 이중방 인공심장박동기(dual chamber pacemaker)를 삽입한 44세 여성 환자로 앉았다 일어날 때 빈맥이 발생됐다. 인동심장박동기의 조절이나 여러 약물치료에도 효과가 없었다. Ivabradine 투여 후 증상이 소실됐다. 여러 약물치료에도 효과가 없는 기립성 빈맥증후군(postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS) 환자에서 ivabradine을 사용해볼 수 있을 것으로 생각된다(Pacing Clin Electrophysiol. 2009;32:131-3).

심부전 치료제 Ivabradine의 임상 증례

49세 남성으로 2009년 2월 22일 호흡곤란(NYHA Fc Ⅲ)으로 응급실에 내원했다. 입원 전부터 NYHA Fc Ⅱ 정도의 호흡곤란이 있었으며 2008년 인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 양성으로 진단받고 치료를 받은 병력이 있었다. 혈압은 98/60 mmHg로 낮았으며, 함요부종(pitting edema) [++/++], 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(brain natriuretic peptide, BNP) 3,820 pg/mL, 단백뇨 [4+] 등의 전형적인 심부전 소견을 보였다. 심전도 검사 상 심박수 122 bpm의 동빈맥, 흉부 X-선 검사 상 심한 심비대(cardiomegaly) 및 울혈성 폐부종(congestive pulmonary edema), 심초음파 검사 상 LVEF 약 20%로 나타나 중증의 심부전 소견을 보였다.
매독혈청검사(venereal disease research laboratory, VDRL) 양성으로 감염내과에 입원해 치료를 받고 퇴원한 후 irbesartan 150 mg qd, spironolactone 25 mg qd, furosemide 40 mg bid 복용하던 중 어지럼증을 호소해 순환기내과에서 약물 처방을 시작했다.
Aspirin 100 mg, furosemide 20 mg, spironolactone 12.5 mg qd 처방을 변경하고 이후 candesartan cilexetil 4 mg, carvedilol 3.125 mg을 추가한 뒤 candesartan cilexetil을 8 mg까지 증량했으나 혈압이 100/80 mmHg 이하로 감소해 carvedilol 6.25 mg만 유지했다.
이후 2010년 3월 22일 시행한 추적관찰 검사에서 여전히 동빈맥 소견을 보였으나, 호흡곤란은 악화되지 않았고 심비대 및 울혈성 폐부종 소견은 크게 호전됐다. 하지만 심초음파 검사 상 여전히 중증의 심부전 소견을 보였다. 2009년 응급실 내원 당시부터 지속적으로 혈압은 낮은 양상이었고, 2011년 이후에는 지속적으로 심박수가 100 bpm을 초과했다. 이에 ivabradine 5 mg bid를 추가했고, 2015년 2월 27일 추적관찰 검사에서 심박수가 48 bpm으로 과하게 감소해 carvedilol을 제외하고 ivabradine을 2.5 mg으로 감량했다.
이후 2015년 3월 13일 추적관찰 검사에서 심박수가 60 bpm으로 약간 상승했음에도<그림2> 불구하고 심한 어지럼증을 호소하여 ivabradine을 제외하게 되었고, 이후 환자의 어지럼증이 호전되었다. 하지만 다시 심박수가 100 bpm에 가깝게 증가하는 소견이 관찰되어 ivabradine 2.5 mg bid 복용을 다시 시작했으며 현재까지 이전에 호소했던 어지럼증의 증상 없이 외래 추적관찰 중에 있다.
 

Discussion

패널:
권기환(이화의대 교수 이대목동병원 순환기내과)
김수중(경희의대 교수 경희대병원 순환기내과)
김용석(동국의대 교수 동국대일산병원 심장혈관내과)
신승용(중앙의대 교수 중앙대병원 순환기내과)
신진호(한양의대 교수 한양대서울병원 심장내과)
우성일(인하의대 교수 인하대병원 심장내과)
유철웅(고려의대 교수 고대안암병원 순환기내과)
이상철(성균관의대 교수 삼성서울병원 순환기내과)
이성윤(인제의대 교수 일산백병원 순환기내과)
임상엽(고려의대 교수 고대안산병원 순환기내과)
임세중(연세의대 교수 강남세브란스병원 심장내과)
전희경(가톨릭의대 교수 의정부성모병원 순환기내과)
최윤석(가톨릭의대 교수 여의도성모병원 순환기내과)
편욱범(이화의대 교수 이대목동병원 순환기내과)
한승환(가천의대 교수 가천대길병원 심장내과)

한승환: 심부전 보험급여 기준에 따르면 증상이나 LVEF 외에 베타차단제가 금기이거나 내약성이 좋지 않은 환자가 해당되는데 표현이 애매한 것 같습니다. 원래 심부전 환자에서 베타차단제를 최대용량까지 사용하게 되어 있는데, 우리나라에서는 최대용량까지 사용하는 경우는 드물고, 환자가 내약 가능한 용량에서 멈추는 경우가 많은데 이런 경우 ivabradine의 보험급여 적용이 가능한지 궁금합니다.
이상철: 제가 알기에 보험급여 기준이 구체적으로 나와 있지 않은 것 같습니다. 의사의 판단에 맡기면 되고 제 경우 베타차단제 금기이거나 내약성이 좋지 않으면 차트에 표시하고 사용합니다.
신승용: 베타차단제 용량을 최대까지 사용했는지는 특별히 따지지 않는 것 같습니다. 일단 베타차단제를 사용했다면 크게 문제가 되지는 않는 것 같습니다.
한승환: 원래 carvedilol의 경우 최대한 50 mg까지 사용하는 것이 좋다고 되어 있지만, 저의 경우 혈압 때문에 6.25 mg에서 멈춘 환자도 있고, 12.5 mg에서 멈춘 환자도 있습니다. 50 mg까지 사용하는 경우는 매우 드뭅니다.
김수중: 저도 비슷한 케이스의 환자가 있는데, 베타차단제에 대한 내약성이 좋지 않다고 판단하고 ivabradine을 추가합니다.
임세중: 저는 carvedilol을 50 mg까지 사용하는 경우가 많습니다. 50 mg까지 증량했다가 다른 이유로 감량하면 상태가 더 안 좋아지는 것 같습니다.
편욱범: 혈압이 낮다는 정의가 모호한 것 같습니다. 어떤 진료의는 100 mmHg 정도면 낮다고 생각하고, 90 mmHg을 마지노선으로 생각하는 분도 있습니다. 저는 증상이 없으면 혈압이 90 mmHg에 도달할 때까지는 베타차단제를 최대용량으로 사용합니다. 사실 LVEF가 35%일 경우 대부분에서 혈압이 낮게 유지됩니다.
김용석: 저혈압에 대한 기준이 ivabradine의 추가 여부를 결정하는 데 중요한 것 같습니다. 내약성이 좋지 않다는 표현 또한 보험급여 기준으로는 모호한 것 같습니다.
이성윤: 오늘 발표의 증례에서 ivabradine 5 mg을 1일 2회 복용하여 심박수가 48 bpm까지 감소했는데, 발표된 임상연구 결과와는 차이가 있는 것 같습니다. 아시아인을 대상으로 한 ivabradine의 연구 결과가 있습니까?
신승용: 아시아인을 대상으로 한 연구는 없는 것으로 알고 있습니다.
김성환: 저는 어지럼증을 호소하는 환자를 몇 번 경험했습니다. Ivabradine을 5 mg으로 시작해서 7.5 mg으로 증량한 경우는 드물고 오히려 2.5 mg으로 감량한 경우가 더 많습니다. 저는 ivabradine을 사용하려 할 때 주로 두 가지 이유로 어려움을 겪고 있습니다. 첫 번째로 심부전 환자에서 심방세동이 너무 흔하고, 두 번째로 환자가 이미 복용 중인 약물의 종류가 너무 많기 때문입니다. 하지만 연구 결과 ivabradine이 심부전 환자의 생존율을 증가시켰기 때문에 최대한 사용하려고 노력 중이며 처방 1개월 이내에는 심전도 검사를 시행합니다.  
박창규: 보험급여 기준이 까다롭습니다. 정상 동율동이면서 LVEF가 35% 미만인 환자는 굉장히 드뭅니다.  
권기환: 2014년 Heart 저널에 발표된 ivabradine을 사용한 연구의 메타분석 결과 심방세동의 발생률이 증가했습니다. 박지영 교수님 발표 중에 심방세동을 동반한 환자에서 사용했을 때 심박수가 감소한 증례가 있었는데, I_f에 작용하는 ivabradine과 심방세동은 큰 관련이 없을 것 같습니다. 혹시 저자는 기전을 어떻게 설명하고 있습니까?  
박지영: 새로운 기전을 제시한 부분은 없었던 것 같습니다.
임상엽: 제가 경험한 증례와 너무 유사해서 놀랐습니다. 심방세동을 동반한 심부전 환자에서 혈압이 너무 낮아서 베타차단제를 사용할 수 없었고, digoxin을 사용했지만 심박수가 감소하지 않아서 보험급여 기준은 아니지만 ivabradine을 사용한 후 증상이 호전되고, 심방세동도 정상 동율동으로 돌아온 환자가 있었습니다. 저는 ivabradine의 I_f에 대한 작용보다는 관상동맥 확장을 통해 허혈에 의한 심방세동이 호전됐다고 생각합니다.
김성환: 심방세동을 증가시킨다는 메타분석 결과가 있었지만 그럼에도 불구하고 총 사망률이 감소했기 때문에 심방세동 발생의 위험이 있더라도 ivabradine을 사용해서 생존율을 증가시키는 것이 중요합니다.
성기철: 작년에 발표된 Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the I_f inhibitor ivabradine in patients with coronary arterY disease (SIGNIFY) 연구에서 ivabradine은 위약에 비해 심방세동 발생률이 조금 더 높았습니다. 하지만 SHIFT 연구와 함께 분석해보면 통계적 의미는 없을 것으로 보입니다. 실제 베타차단제를 최대용량으로 사용할 수 있는 환자의 비율은 매우 낮습니다. 다른 논문에서는 I_f가 동방결절 외에도 방실결절(atrioventricular node)과 purkinje fiber 등에도 일부 존재할 수 있다는 보고도 있습니다.
신진호: 말씀해주신 기전으로 ivabradine이 심방세동의 심박수 감소에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 하지만 현재 심방세동은 보험급여 기준에 해당되지 않기 때문에 가이드라인과 근거를 바탕으로 심부전 환자를 치료해야 한다고 생각합니다.
최윤석: 김성환 교수님이 발표하신 증례에서 ivabradine 사용 후 심박수가 감소하면서 심전도 상 R 파의 높이도 같이 감소했습니다. 처음에 chamber가 두껍고 마치 hypertensive 심부전 같았는데, 심박수와 함께 수축력도 감소한 점이 흥미롭습니다. 저는 왜 ivabradine을 주로 carvedilol과 같이 사용하는지 궁금합니다. 실제 carvedilol은 심박수가 많이 감소해서 고생하는 경우가 있는데, 심박수 감소가 적은 nevibolol이나 bisprolol과 같은 다른 베타차단제와의 병용요법이 연구된 적이 있는지 궁금합니다.
우성일: 무작위 연구는 아니었지만 베타차단제 중 carvedilol과의 병용이 가장 좋은 조합이라는 연구가 있었습니다.
최윤석: 유효성 측면에서 베타차단제 중 carvedilol과의 조합이 가장 좋은 것 같습니다. 제 생각에는 서맥 등의 이상반응 측면도 고려해야 한다고 생각합니다.
전희경: 앞으로 심방세동 환자로 적응증이 확대될 수 있을지도 모르겠습니다.
유철웅: 저는 아직 ivabradine을 사용해본 경험은 없습니다. 보험급여 기준에 해당하는 환자를 생각해보면 사실 LVEF가 감소한 환자에서 보상적으로 심박수가 증가하는 것은 불가피합니다. 물론 신경호르몬(neurohormone)의 활성화 등의 병적인 기전도 관여하지만, 이러한 보상 기전을 인위적으로 낮추는 것이 옳은 것인지 의문이 듭니다. 마찬가지로 베타차단제도 용량을 증가시키면 여러 가지 문제가 발생합니다. 그렇기 때문에 인체의 보상 기전과 병적인 기전을 어디까지 조절할 것인지 적정선을 찾는 것이 중요하다고 생각합니다. 

정리•메디칼라이터부