방법

Korean Genome and Epidemiology Study에 참여중인 4,106명의 정상 내당능(normal glucose tolerance) 대상자에게 10년 동안 2년마다 경구 당부하 검사(oral glucose tolerance test, OGTT; 2h, 75 g)를 실시했다. 췌장 베타세포의 기능을 알아보기 위해 60분 insulinogenic index [IGI60={insulin60min - insulin0min (μU/mL)} / {glucose60min - glucose0min (mmol/L)}]를 측정했고, 인슐인 감수성 지표(insulin sensitivity index, ISI; Matsuda)를 이용해 인슐린 감수성을 확인했다. 

또한, 제2형 당뇨병과 관련한 66가지 유전자 변이와 당뇨병 및 당뇨병 전단계로의 진행 위험, 베타세포 기능 및 인슐린 감수성과의 상관관계를 조사했다.


결과 

4,016명의 대상자를 10년 동안 추적 관찰한 결과 1,093명(27%)이 당뇨병 전단계(prediabetes)로 진행했고, 498명(12%)에서 당뇨병이 발생했다. 

정상 내당능을 보인 2,515명과 비교해보면 당뇨병이 발생한 환자군은 기저상태 측정 당시 낮은 IGI60 [unadjusted data 5.1 μU/mmol (95% CI 0.5-56.1) vs 7.9 μU/mmol (0.5-113.8), p<0.0001)를 나타냈고, ISI [8.2 (2.6-26.0) vs 10.0 (3.2-31.6); p<0.0001]도 낮게 측정됐다. 당뇨병이 발생하지 않은 2,515명은 10년 동안 ISI가 점차 감소했으나[10.1 (9.9-10.3) vs 7.4 (7.3-7.6), p<0.0001], 그에 보상적으로 인슐린 분비능(IGI60)이 증가했다[6.9 μU/mmol (6.5-7.2) vs 11.7 μU/mmol (11.2-12.1), p<0.0001]. 하지만 당뇨병이 발생한 498명에서는 10년간 인슐린 감수성이 감소했으나[8.4 (8.0-8.7) vs 3.0 (2.8-3.2), p<0.0001], 보상적인 인슐린 분비능 향상은 나타나지 않았다<그림>.
 

 
결론

한국인 대상 연구 결과 내당능 장애와 제2형 당뇨병 발생을 일으키는 요인으로 1) 일부 유전적 요인에 의한 베타세포 기능 저하와 2) 인슐린 감수성의 점진적 감소에 베타세포의 인슐린 분비능이 대응하지 못하는 것이 중요한 역할을 한다고 결론내릴 수 있다.


고찰 

본 연구는 10년의 추적 관찰을 통해 베타세포 기능 및 인슐린 감수성의 변화를 전향적 코호트 연구로 확인했으며, 환경 및 유전적 접근 방법을 시도했다. 당뇨병이 발생한 환자군에서는 IGI60이 기저치보다 35.4% 낮은 것으로 나타나 인슐린 감수성보다는 베타세포의 기능 장애가 당뇨병의 발생 예측에 더 도움이 된다는 결론을 내릴 수 있다.
　
이번 연구 결과는 아시안인의 당뇨병 발생에 베타세포의 기능이 중요하다는 기존의 연구 결과를 뒷받침하고 있다. 3,059명을 대상으로 진행된 일본의 관찰 연구에서도 당뇨병으로의 이행에 인슐린 저항성보다 베타세포 기능부전의 영향이 더 큰 것으로 나타났다.

아시안인의 경우 유럽인 또는 미국인보다 당뇨병 발병 당시의 체질량 지수와 베타세포의 기능이 더 낮은 것으로 알려졌다. Whitehall II 연구의 비 당뇨병 환자에 대한 하위분석에서는, 남아시아 계통 대상자의 경우 백인보다 베타세포 기능의 저하가 더욱 현저하게 나타났으며, 이는 연령 상승에 따른 공복 혈당의 증가와도 연관돼 있었다.

본 연구는 베타세포 기능 및 인슐린 감수성의 측정을 위해 OGTT로 산출한 IGI60과 ISI를 사용했는데, 이 방법은 인슐린과 혈당의 역동적인 반응을 측정할 수 있고, 포도당 정맥 주사를 시행하지 않아도 된다는 장점이 있다.
　
후향적 분석에서는 정상 내당능군과 당뇨병 전단계군을 통합해 분석했는데, 이는 해당 환자들이 두 군 간에 몇 번의 이행을 나타냈기 때문이다.

당뇨병으로 진행한 환자군은 당뇨병으로 진행하지 않은 환자군(정상 내당능군+당뇨병 전단계군)에 비해 기저상태의 베타세포 기능이 유의하게 낮았으며, 이에 따라 인슐린 감수성의 저하에 대응하지 못한 것으로 보인다. 이들은 또한, 당뇨병 발병 직전에 명백한 인슐린 감수성의 저하를 보여, 칼로리 섭취의 증가와 신체 활동 부족을 위시한 환경변화 역시 중요한 역할을 했을 것으로 생각한다.

베타세포 기능의 저하는 유전적 요소에 더 많은 영향을받으며 인종에 따른 차이 또한 존재할 것으로 여겨진다. 따라서 본 연구에서는 유전적 위험인자가 혈당에 영향을 주는지도 조사했는데, 총 66개의 밝혀진 유전 변이 중 8개가 당뇨병 또는 당뇨병 전단계로의 진행과 유의한 연관이 있었으며 이 중 7개(ANK1 제외)는 다른 대규모 후향적 연구와 방향적 일치를 보였다.
　
7개의 유전자 중 5개(UBE2E2, ST6GAL1, GCK, KCNJ11 및 C2CD4A)는 사람과 쥐의 도세포(islet cell)에 모두 존재한다. 재미있는 점은 GCK 주변의 rs4607517 변이가 Bonferroni 보정 후에도 불내당성으로의 진행과 유의한 연관성을 보였다는 것이다. 이 변이는 기저 IGI60의 저하와 췌장 처리지표(disposition index)의 점진적인 감소와도 연관 있었다. Glucokinase는 베타세포에서 혈당 농도를 감지해 인슐린 분비에 중요한 역할을 한다. GCK 유전자의 병원성 변이는 단일유전자 결함에 의한 당뇨병(monogenic diabetes of the young type 2)을 발생시키며, 베타세포 기능 저하 및 공복 혈당 장애와의 연관성도 보고됐다. 이러한 일련의 결과는 유전적 취약이 베타세포 기능을 결정하고 불내당성에도 부분적으로 관여한다는 점을 뒷받침한다.
　
요약하면, 당뇨병으로 진행한 군은 진행하지 않은 군과 비교해 기저 베타세포 기능의 현저한 저하가 있었고 인슐린 감수성 감소에 상응하는 베타세포 활성이 나타나지 않는 것으로 결론 내릴 수 있다. 유전적 위험인자에 대한 조사에서는 몇 가지 인자들이 베타세포의 기능 저하와 연관있는 것으로 밝혀졌으며 그중 GCK 부근의 변이가 내당능의 점진적 저하에 약간의 역할을 하는 것으로 나타났다.
　
이번 연구 결과를 기반으로 정상 혈당을 보이는 환자군에서 베타세포의 기능, 인슐린 저항성 및 유전적 변이를 검사해 당뇨병 위험군을 선별하고 관리하는 것의 중요성이 다시 한 번 강조됐으며,
　
향후 연구를 통해 베타세포 기능 부전에 대한 원인을 규명하고 제2형 당뇨병에 대한 예방적 치료법을 개발하려는 노력이 필요할 것으로 생각한다.