올로다테롤은 지속성 베타2 작용제(LABA)에, 올로다테롤 / 티오트로피움은 LABA / 지속성 항콜린제(LAMA) 복합제로 2016년 세계폐쇄성폐질환기구(GOLD) 가이드라인에 추가됐다. 올로다테롤 / 티오트로피움 복합제는 국내에도 승인받아 4월내에 출시될 예정이다.

올로다테롤
올로다테롤은 유럽에서 2013년, 미국에서는 2014년 승인받은 고선택성 LABA로 1일 1회 COPD 환자의 기류폐쇄 유지치료에 사용된다. 대상 COPD 환자에는 만성 기관지염과 폐기종 동반환자도 포함된다.

올로다테롤의 폐기능 개선효과는 48주 임상을 통해 확인됐다(European Respiratory Journal 2013;42:Supple 57). 무작위 이중맹검 대조군 임상시험에서 기관지확장제 투여 후 FEV1＜80%, FEV1/FVC＜70%인 이들을 대상으로 올로다테롤과 위약 비교임상을 진행했다. 환자들은 속효성 항콜린제(SAMA), LAMA, 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 잔틴계열 약제 등 유지치료 약물을 지속적으로 투여받았다. 단 LABA 투여환자는 사전에 배제했고, 속효성 베타2 작용제(SABA)는 응급용으로 사용했다.

연구에서 치료 12주 후 FEV1, 최저 FEV1을 평가한 결과 올로다테롤 5·10㎍군에서 위약 대비 유의한 FEV1 개선효과가 나타났다. 위약군과의 차이는 48주까지 유지됐다. 또 투여 후 단시간 안에 FEV1 개선효과가 발현된다는 점도 확인됐다.

이 연구를 통해 올로다테롤은 중등도 ~ 고도 중증 COPD 환자에서 다양한 COPD 약물들과 병용할 수 있다는 점을 입증했다. 한편 안전성 프로파일 평가에서는 타약물과의 상호작용 등을 비롯 유해사건 위험도 높이지 않았다.

올로다테롤 / 티오트로피움
올로다테롤 / 티오트로피움 복합제는 TOviTO 임상 프로그램을 기반으로 미국, 유럽에서 승인받았다. 다국가 3상임상인 TONADO 1, 2 연구(European Respiratory Journal 2015;45:969-979)에서는 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 2.5㎍, 5 / 5㎍, 티오트로피움 2.5㎍ 또는 5㎍, 올로다테롤 5㎍로 치료군을 구분해 효과와 안전성을 52주까지 관찰했다. 이 연구는 복제 연구(replicate study)로 같은 디자인의 연구군 2개를 통해 결과를 비교했다.

1차 종료점은 투여 후 3시간까지의 FEV1 곡선하면적(AUC0-3), 최저 FEV1 반응, SGRQ를 통한 삶의 질 평가였다. 대상 환자는 5162명으로 40세 이상의 중등도 ~ 고도 중증 COPD 환자였다. 기관지확장제 사용 후 FEV1 80% 미만, FEV1/FVC 70% 미만이었다. 흡연력은 10갑년 이상이었다.

평가결과 연구군 1의 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 2.5㎍, 5 / 5㎍, 티오트로피움 2.5㎍, 5㎍, 올로다테롤 5㎍의 FEV1 AUC 0-3은 각각 240mL, 256mL, 268mL, 125mL, 165mL, 136mL이었다. 연구군 2에서는 256mL, 268mL, 125mL, 165mL, 136mL로 나타나 복합제군의 효과가 확인됐다.

최저 FEV1 반응도 연구군 1에서 각각 111mL, 136mL, 83mL, 65mL, 54mL, 연구군 2에서 125mL, 145mL, 62mL, 96mL, 57mL로 복합제군의 일관된 혜택을 입증했다. 세부분석에서 FEV1 AUC 0-3에 성별의 차이는 없었다.

SGRQ 평가에서 평균지수가 유의하게(4점 이상) 감소한 비율은 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 2.5㎍, 5 / 5㎍, 티오트로피움 2.5㎍, 5㎍, 올로다테롤 5㎍군에서 각각 53.2%, 57.5%, 49.6%, 48.7%, 44.8%로  복합제군에서 반응이 높았다. 평균 SGRQ 점수는 각각 36.674, 37.335, 37.792, 37.907, 38.366점이었다.

TONADO 1, 2 분석결과는 2014년에 발표된 VIVACITO 연구와 같은 맥락에서 해석된다. VIVACITO 연구에서도 환자군을 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 2.5㎍, 5 / 5㎍, 티오트로피움 2.5㎍, 5㎍, 올로다테롤 5㎍, 위약으로 구분해 6주 치료 후 베이스라인 대비 FEV1의 변화를 비교했다. 대상 환자들은 중등도 ~ 고도 중증 COPD 환자 219명이었다.

FEV1 비교결과 복합제군이 위약군 및 단독요법 대비 FEV1을 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다. 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 2.5㎍은 위약 대비 277mL, 각 단독요법 대비 107~124mL의 FEV1 차이를 보였다. 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 5㎍은 위약 대비 280mL, 단독요법 대비 110~127mL의 개선폭을 보였다.
최저 FEV1는 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 2.5㎍, 5 / 5㎍, 티오트로피움 2.5㎍, 5㎍, 올로다테롤 5㎍, 위약군에서 각각 196mL, 201mL, 95mL, 122mL, 109mL, -6mL로 나타났다. 유해사건은 유사한 수준으로 나타났다.

한편 TONADO 추가분석 연구(European Respiratory Journal 2015;46:suppl 59)에서는 올로다테롤 / 티오트로피움 복합제의 빠른 효과 발현이 확인되기도 했다. 약물투여 5분 후 FEV1 차이를 평가했는데 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 2.5㎍군은 올로다테롤 5㎍ 대비 5mL, 티오트로피움 2.5㎍ 대비 82mL, 티오트로피움 5㎍ 대비 72mL 수치가 높았다. 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 5㎍은 각각 11mL, 89mL. 79mL의 격차를 보였다.
또 1일 1회 투여하는 전략인 가운데 24시간 폐기능 프로파일 평가에서는 지속되는 효과가 확인됐다(Pulm Pharmacol Ther 2015;32:53-59).

무작위 이중맹검 위약 대조 3상임상으로 6주 치료 후 24시간까지 FEV₁의 AUC를 평가했다. 2차 종료점에서는 0~12시간, 12~24시간의 AUC도 함께 평가했다. 치료전략은 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 2.5㎍, 5 / 5㎍, 티오트로피움 2.5㎍, 5㎍, 올로다테롤 5㎍, 위약으로 구분했다.

6주 치료후 평가결과 올로다테롤 / 티오트로피움군의 FEV₁ AUC0-24는 위약 및 단독요법보다 유의하게 높았다. 특히 올로다테롤 / 티오트로피움 5 / 5㎍은 위약 대비 280mL, 올로다테롤 5㎍ 대비 115mL, 티오트로피움 2.5㎍ 대비 127mL, 티오트로피움 5㎍ 대비 110mL 차이를 보였다.