아클리디니움 / 포르모테롤 복합제도 2016년 세계폐쇄성폐질환기구(GOLD) 가이드라인에 올랐다. 지속성 항콜린제(LAMA) 아클리디니움과 지속성 베타2 작용제(LABA) 포르모테롤이 이미 GOLD 가이드라인에 등재된 상황에서 2016년 가이드라인에 복합제가 추가됐다는 점은 GOLD가 만성폐쇄성폐질환(COPD) 관리에서 복합제의 역할에 높은 비중을 두고 있다는 점을 시사한다.

아클리디니움 / 포르모테롤 복합제는 1일 2회 투여하는 전략으로 AUGMENT COPD(Respiratory Research 2014;15:123), ACLIFORM-COPD(BMC Pulm Med 2014;14:178)을 통해 효과와 안전성을 확인됐다.

AUGMENT COPD 연구에서는 안정형 COPD 환자 1692명을 대상으로 진행했다. 대상자들은 아클리디니움 / 포르모테롤 400 / 12㎍(400 / 12), 400 / 6㎍(400 / 6), 아클리디니움 400㎍, 포르모테롤 12㎍, 위약군으로 분류했다. 효과 종료점은 약물투여 1시간 후 FEV1, 최저 FEV1 차이였고 유해반응 발생률도 평가했다.

24주째 평가결과 400 / 12, 400 / 6군에서는 약물투여 1시간 후 FEV1이 아클리디니움 단독군 대비 각각 108mL, 87mL 개선된 것으로 나타났다. 아침 약물투여 전 최저 FEV1은 포르모테롤군과 비교했는데 400 / 12군은 45mL, 400 / 6군은 26mL 높은 수치를 보였다.

특히 400 / 12군은 각 단독요법과 비교했을 때 18주와 24주 시점의 아클리디니움 단독요법을 제외하고는 모든 시점에서 상대적으로 우수한 폐기능 개선효과를 보였다(P＜0.05).

삶의 질 평가(SGRQ)와 호흡곤란지수(TDI)에서도 400 / 12군에서 위약군 대비 우수한 개선효과가 확인됐다(P＜0.0001). 내약성은 모든 치료군에서 우수했으며, 병용군과 단독군 간에 안전성 프로파일은 유사했다.
치료를 중단한 비율은 위약군 30%, 치료군 18~22%로 나타났고, 유해반응으로 인한 약물복용 중단율은 400 / 12와 위약군 모두 6.3%, 400 / 6군 6.6%, 아클리디니움군 4.7%, 포르모테롤군은 4.2%였다. 유해반응 중 기침, 비인두염이 가장 흔하게 나타났고 중증 유해반응 발생율은 전반적으로 비슷했다.

ACLIFORM-COPD 연구는 아클리디니움 / 포르모테롤 400 / 12㎍(400 / 12), 아클리디니움 / 포르모테롤 400 / 6㎍(400 / 6), 아클리디니움 400㎍, 포르모테롤 12㎍, 위약군으로 분류해 비교했다. 40세 이상 FEV1 54%인 안정형 COPD 환자 1729명을 대상으로 했고, 연구팀은 24주째 기저시점 대비 FEV1의 변화와 최저 FEV1의 차이를 비교했다.

24주 시점에 약물투여 후 1시간 째 FEV1 변화를 평가한 결과 위약군 대비 400 / 6군은 244mL, 400 / 12군은 299mL, 아클리디니움 단독군은 174mL, 포르모테롤 단독군은 160mL 개선됐다. 아클리디니움 단독군과 복합제군을 비교했을 때는 400 / 6군 69mL, 400 / 12군 125mL 개선됐다.  포르모테롤 단독요법 대비 최저 FEV1은 각각 85mL, 53mL 차이를 보였다.

추가적으로 아클리디니움 / 포르모테롤 복합제군에서는 위약 대비 TDI도 개선된 것으로 나타났다. 유해반응 발생율은 전체 치료군에서 49~57% 사이로 비슷하게 나타났다. 가장 많이 나타난 유해반응은 비인두염, 등의 통증이었다.

중등도 ~ 중증 기류폐쇄 COPD 환자에 대한 근거도 최근 확보했다(European Respiratory Journal 2015;46:suppl 59). ACLIFORM, AUGMENT 연구에 포함된 환자들을 분석한 연구로 중증도~중증 기류폐쇄가 동반된 환자에서의 효과 및 안전성을 평가했다. 아클리디니움 / 포르모테롤 400 / 6㎍(400 / 6), 400 / 12㎍(400 / 12), 아클리디니움 400㎍, 포르모테롤 12㎍, 위약군의 최저 FEV1, 아침 약물투여 1시간째 FEV1, TDI, 중증도 ~ 중증 악화, 유해사건 발생률을 분석했다. 이번 분석에는 3398명이 포함됐다. 평균 연령은 63.5세, 중등도 기류폐쇄는 40.8%, 중증 기류폐쇄는 40.8%였다.

24주 시점의 자료를 분석한 결과 복합제군에서 기류폐쇄 중등도에 상관없이 최저 FEV1, 약물투여 1시간 후 FEV1에서 유의한 개선을 보였다. 세부적으로 중등도 기류폐쇄 환자에서는 위약군 대비 FEV1 변화가 400 / 6군에서 127mL, 400 / 12군에서 152mL, 아클리디니움 단독군 136mL, 포르모테롤 단독군 98mL로 나타났고, 중증 기류폐쇄 환자에서는 92mL, 121mL, 77mL, 33mL로 현격한 차이를 보였다.

약물투여 1시간째 FEV₁도 복합제군이 더 큰 폭의 개선효과를 보였다.  중등도 기류폐쇄 환자에서는 위약군 대비 276mL, 300mL, 195mL, 199mL, 중증 기류폐쇄 환자에서도 각각 221mL, 286mL, 151mL, 154mL 차이가 나타났다.

아클리디니움, 국내 3상임상 통해 효과·안전성 재확인

아클리디니움에 대한 국내 3상 임상결과(Respirology 2015;20:1222-1228)도 최근 발표됐다. 아클리디니움은 물론 포르모테롤 복합제의 국내 적용에 대한 근거가 추가로 마련됐다는 점에 의미가 있다는 평이다.

이 연구는 중등도 ~ 중증 COPD 환자 263명을 대상으로 한 다기관 무작위 이중맹검 3상임상이다. 대상 환자들은 아클리디니움 400㎍군과 위약군으로 분류됐고 12주째 최저 FEV1 변화를 비교했다. 이와 함께 폐기능, COPD 악화, 삶의 질(SGRQ), TDI도 평가했다. 12주째 평가한 결과 위약군 대비 아클리디니움은 최저 FEV1을 126mL 개선시켰다. 또 최고 FEV1 평가에서도 위약군보다 190mL 높은 수치를 보였다. 삶의 질, TDI에 대해서도 유의한 혜택이 있었다. 특히 COPD 악화의 경우 아클리디니움군 5.4% vs 위약군 15.6%로 나타났고, 악화 지속시간도 위약군 대비 73% 감소시켰다. 유해사건 발생률은 양군이 유사했다.

연구를 진행한 가톨릭의대 이상학 교수팀은 “아클리디니움이 국내 중등도~중증 CODP 환자에서 아클리디니움의 효과와 안전성을 확인해주고 있다”고 정리했다.