환자 75% 여성…45세 이전 남성엔 드물어
호주 퀸엘리자베스 병원의 Dr. Peter Jones가 호주판 메디칼업저버에 최근 게재한 글을 우리나라 실정에 맞게 재구성해 소개한다.
류마티스성 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)은 여러 개의 관절에 부종이 생기며 아침에 관절이 뻣뻣해지는 증상, 근육통 및 피로 등을 나타내는 만성 전신성 질환이다. 2000명 정도의 환자를 돌보는 개원의의 경우 환자 중 10~20명이 RA를 가지는 것으로 예상된다.
약 45%의 환자가 RA 발병 4개월 내에 MRI 상으로 명백한 활막침식을 보이며, 50%의 환자는 처음 RA 증상이 나타난 후 2년 내에 심각한 기능 부전을 나타내게 된다.
RA 자체에 의해 또는 RA를 치료하는 약물에 의해 심혈관계, 위장관계, 호흡기계, 혈액계 질환 또는 감염성 질환이 발생할 수 있으며, 이에 의한 조기 사망을 맞게 되기도 한다. 중증 RA(20개 이상의 관절에 증상이 있으며, 일상생활의 80% 이하를 수행할 수 있음)의 경우, 5년 생존율은 약 50%로 매우 낮다. 이 때문에 류마티스 전문의는 매우 적극적인 치료법을 이용하게 되며, 치료 초기부터 여러 가지 약제를 사용하는 것을 선호한다. RA의 염증 반응을 미리 조절하는 것이 조직파괴를 막고 삶의 질을 높이며 장기적으로는 장애를 막기 위해 중요하다.
발생기전
RA의 원인이 명백히 밝혀지지는 않았으나, 유전적 경향과 환경적 요인이 모두 질병발생에 기여하는 것으로 알려져 있다. 유전적 요인으로는 조직적합 유전자 복합체(major histocmpatibility complex) class II 항원 발현을 결정하는 유전자(예를 들면, 사람의 백혈구 항원(HLA-DR) haplotype)를 들 수 있는데, 이 유전자는 RA의 중증도 및 감수성과 연관되어 있다.
환경적 요인은 T-세포 자극을 유발하는 요소들이다. CD4T-세포와 항원제공세포(antigen-presenting cells, APC)가 반응하여 염증 및 면역 반응을 유발한다<그림 1>. 활성화된 T-세포는 인터페론-ｒ등의 사이토카인을 생산하거나 직접적인 작용을 통해 대식세포를 활성화시키고 활막 섬유아세포를 자극함으로써 염증반응을 유지한다.
활성화된 대식세포는 종양괴사인자-α(TNFα), 인터루킨-1(IL-1)등 다수의 염증성 사이토카인을 유리시킨다.
IL-1α, IL-1β는 IL-1 수용체에 결합하여 세포의 염증반응을 유발하며, IL-1β는 연골 분해, 골재흡수를 자극하고 콜라겐과 프로티오글리칸의 합성을 막는다. 또한, 활성화된 대식세포는 cyclooxygenase-2 (COX-2)를 발현시켜 프로스타글란딘의 합성을 유발한다. 프로스타글란딘은 관절 혈류량을 증가시키고 통증 신호를 확대시킨다.
T-세포에 의해 자극된 활막 섬유아세포는 골기질의 metalloproteinase를 활성화시켜 연골 파괴를 유발한다. 더하여, T-세포는 직접적으로 파골세포를 활성화시켜 골 침식을 유발한다.
B-세포에 의해 생성되는 류마티스 인자는 면역복합체를 생성하여 보체를 활성화시키고 RA의 혈관염을 매개한다. 면역복합체는 대식세포를 활성화시켜 염증성 사이토카인이 더 많이 형성되도록 한다.
위의 전 과정은 활성화된 활막 섬유아세포에 의해 생성되는 생존인자(survival factor)에 의해 계속해서 유지된다. 생존인자는 대식세포, T-세포, B-세포에 작용하여, 이들 면역세포가 세포자가사멸(apoptosis)에 의해 염증 및 면역 반응을 중단시키는 것을 막는다.
증 상
1. 관절 증상
RA는 몇 주에 걸쳐 의식하지 못하는 사이에 진행되는 경우가 많지만, 급성으로 전신적 증상을 가진 관절염으로 발생할 수도 있다. RA는 아시아, 아프리카계 사람들 보다는 유럽계 사람들에서 빈발한다. 어떤 연령대에서나 발생할 수 있지만 10세 미만의 어린이에서는 잘 나타나지 않는다. 여성의 경우 40~50세에 가장 많이 발생하며 RA 환자의 75% 정도가 여성이다. 남성의 경우, 발생률은 연령에 따라 증가하지만 45세 이전에는 잘 발생하지 않는다.
전형적으로 나타나는 증상은 다수의 활막에 염증성 활막염이 발생하여 손과 발의 작은 관절에 영향을 미치는 것이다.
모든 활막 관절이 영향을 받을 수 있으며, 관절염 증상을 나타내는 관절수도 달라질 수 있다. 하지만, 몸의 주축을 이루는 골격은 영향을 받지 않는 편이다.
RA는 대칭적으로 나타나고 아침에 관절이 뻣뻣해지며, 체중감소, 미열, 피로, 권태감 및 우울증을 유발하기도 한다.
RA의 진행과정은 다양하지만 자발적 호전은 드물다. 대부분의 경우, 염증반응이 좋아졌다 나빠졌다 하지만 완전히 낫지는 않는다. 관절 상해는 시간에 따라 악화되어 장애가 발생할 수 있다. 종종 임신 중에 증상이 호전되지만 분만 후에 다시 증상이 나빠진다.
2. 관절 외 증상
초기에는 나타나지 않지만 류마티스성 마디가 나타나는 것이 특징적이다. 약 30%의 환자에서 발생하는데, 이는 통풍성 결절, 건 황색종(tendon xanthoma)과는 다르다.
류마티스성 마디는 주로 펼 때 사용하는 근육(extensor) 표면에 나타난다.
안구 건조가 흔하며(약 25%) 이는 건성 각막결막염을 유발할 수 있다. 눈이 붉어지고 아픈 경우는 상공막염(episcleritis)이 발생한 것을 나타내며, 이는 공막염과는 구별되어야 한다. 공막염은 즉시 안과의사에게 문의하여야 하는 심각한 합병증이다.
또 다른 특징은 레이노 현상인데, 이는 말초 조직의 동맥이 추위나 진동, 스트레스에 노출되었을 경우 과도한 혈관 수축이 일어나 말초부위로 피가 통하지 않으면서 말초조직의 색깔이 하얗게 되고 더 오래 노출되면 파란색으로 변했다가 다시 따뜻한 곳으로 돌아오게 되면 혈관확장이 일어나 빨간 색으로 변하는 일시적인 현상이다. 레이노 현상은 관절염 시작보다 몇 년 선행되어 나타날 수 있다.
폐질환으로는, 흉막염이 자주 발생하지만 보통 증상이 없다. 심막염과 심근염은 드물지만 심각한 합병증이다. 신장에 이상이 나타나는 경우는 주로 약물 독성 때문이지만 혈관염, 아밀로이드증, 사구체신염은 RA의 진행과정 중에 발생할 수 있다.
진 단
RA는 6주 이상 지속되는 관절염의 가장 흔한 원인이지만, RA를 바이러스성 또는 다른 형태의 관절염, 전신 홍반성 루프스, 또는 다른 전신성 질환과 구별하는 것은 발병 초기에는 불가능하다.
특정 병리학적 특징이나 실험실 검사는 없으며, RA 진단은 증상, 징후, 생화학적 특징이 축적되어 이루어진다
비전형적 현상이 자주 발생한다. 즉 증상의 변동, 음성 류마티스 인자(RF) 및 단독 또는 비대칭적 관절염 등이 발생하며 이로 인해 RA를 다른 관절염, 라이터 증후군, 과민성 대장 증후군 및 건선성 관절염과 구별하는 것이 어렵다. 가족력은 진단에 도움이 될 수 있다.
임상시험을 위한 진단 기준이 개발되어 있으며, 이는 실제 임상에서도 사용할 수 있다<표 1>.
약물치료
1)NSAID(비스테로이드성 소염제)
통증과 뻣뻣함은 RA의 주요 증상이다. NSAID는 지난 40여 년간 RA 증상치료의 주류를 이뤄왔다. 보통 고용량이 필요하고 신장 독성과 오심, 위장 통증 및 설사 등의 위장관계 부작용이 문제가 될 수 있다. 히스타민 H2-길항제와 프로톤-펌프 저해제(proton-pump inhibitor)를 함께 이용함으로써 위장관계 증상을 줄일 수 있지만, 천공 또는 출혈과 같은 위중한 위장관계 독성이 발생할 수 있다.
COX-2만을 특이적으로 저해하는 약물은 이러한 위장관계 부작용을 일으킬 가능성이 적고 따라서 고용량이 필요하며 장기간 복용해야 하는 환자들이 선호하는 약물이다.
초기 RA의 경우, NSAID는 증상을 없애고 관절 부종을 줄여주어 DMARD의 사용을 지연시킬 수 있다. 하지만 NSAID가 관절 상해를 예방한다는 증거가 없으므로, RA로 진단이 되면 곧 DMARD를 사용해야 한다.
2)DMARD(질병조절 항류마티스 제제)
예전에는 DMARD 독성을 우려하여 질병이 상당히 진행된 후 DMARD 치료를 시작하였으나, 최근 치료법은 질병초기에 DMARD 사용을 권하고 있다.
즉, 발병초기에 MTX 또는 sulphasalazine을 사용하기 시작하여 빠른 속도로 최대용량으로 증량시킨다. 질병 조절이 잘 이루어지지 않을 경우, 많은 전문가들은 DMARD 병용요법을 이용한다. 즉 DMARD 요법 시작 시에 둘 또는 세 약물의 병용요법을 사용하여 효과가 좋지 않은 약물을 중단시킨다.
연구 결과, 병용요법이 단독 요법보다 더 좋은 효과, 더 낮은 독성을 나타냄이 증명되었다. 여러 가지 병용요법이 사용되고 있으며, 연구 결과에 따르면 대부분의 병용요법에 스테로이드가 포함된다.
질병 경감을 보이는 환자(12개월간 혈액검사상 염증의 소견이 없으며 관절염 증상을 보이는 관절이 없는 환자)에서 DMARD를 중단하는 경우, 계속 치료를 받는 환자에 비해 증상악화의 위험이 2배였다(30% 대 15%). 따라서, 현재의 치료지침은 증상이 경감된 환자의 경우에도 지속적인 치료를 하는 것이다.
DMARD 약물에는 methotrexate, sulphasalazine, hydroxychloroquine, minocycline, gold, penicillamine, azathioprine, cyclosporine 및 leflumide 등이 있으며, sulphasalazine, gold를 제외하고 모두 국내에서 시판되고 있다.
Methotrexate: MTX는 대표적인 DMARD 제제로 그 항염증 작용은 adenosine에 의해 매개되며, 사이토카인과 세포 분화에 다양한 효과를 가진다. 주로 위장관계 부작용을 가지며 구역이 가장 흔한 부작용이다.
Hydroxychloroquine: 효능에 대한 증거가 현재로서는 확실하지 않지만, 주로 MTX와의 병용요법으로 이용된다. 주요한 부작용은 구역과 현기증이며 부정맥을 유발할 수 있다.
Minocycline: 감염이 RA에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각되며 따라서 항생제 요법을 그 치료에 이용할 수 있으리라는 기대에서 사용된다. 일부 RA 환자들이 minocycline 치료에 효과를 나타내는 것으로 나타났다.
Penicillamine: 병용요법으로 사용되어 왔으나, 자가면역 부작용을 나타내는 경우가 있기 때문에 현재는 거의 사용되지 않는다.
Azathioprine: 스테로이드를 사용하지 않기 위해 이용하는 약물로 RA 치료 효과가 좋은 편이 아니며 안전성에도 문제가 있는 편이다.
Cyclosporine: IL-2의 작용을 억제함으로써 T-세포의 증식을 억제한다. MTX와 병용요법으로 사용할 경우 효과가 뛰어나다. 이렇게 유효성이 입증되었음에도 불구하고 아직까지 널리 사용되지는 않고 있다.
Leflumide: 이 약물은 pyrimidine 합성의 주요 효소를 억제하는 작용을 가지는 면역조절제이다. 임상시험에서 MTX와 동일한 효과를 보였으며, 안전성이 좋은 약물이다. 부작용으로는 탈모와 설사가 있지만 약물복용을 중단할 정도로 심각한 것은 아니다.
3) 생물학적 제제
최근 들어 TNF와 IL-1에 대한 항체가 많이 사용되고 있다. 임상시험 결과, 이들 약물은 질병 조절 및 관절 기능면에서 좋은 결과를 보였다. 생물학적 제제는 보통 MTX와 병용요법으로 사용되며, 임상시험 시에는 대부분의 환자가 prednisone과 병용요법으로 사용하였다.
Etanercept는 두 개의 인간 TNFα 수용체와 인간 IgG1이 결합된 융합 단백질이다. 이 약물은 TNF에 특이적으로 결합하여 TNFα와 TNFβ가 세포표면의 TNF 수용체와 반응하는 것을 막는다. 이 약물은 1주에 두 번 피하주사로 투여한다.
Infliximab은 혈액중의 TNFα 및 세포막에 있는 TNFα에 대한 중화작용을 가지는 키메라(일부는 마우스, 일부는 인간) 단일클론 항체이다. Adalumimab은 인간 단일클론 항체로 TNFα에 높은 특이성을 가진다.
Anakinra는 IL-1Ra의 재조합 형태이다. 이 약물은 IL-1의 제1형 수용체에 결합하여, 단핵세포의 활막 침투 등 IL-1β의 작용을 방해한다.
현재 etanercept와 infliximab이 국내 시판되고 있다.
4) 스테로이드
Prednisone은 빠르고 강력한 염증억제를 나타내고, 피로, 관절 통증 및 부종을 향상시키지만 그 사용은 여전히 논란의 대상이다. Prednisone은 DMARD 약물요법이 효과를 발휘할 때까지 기다리는 동안에 관절기능 부전이 있거나 질병이 악화되는 것을 막기 위해 사용된다.
낮은 용량의 prednisone (5~10 ㎎/day)은 초기 RA의 관절 침식을 감소시키므로 몇몇 류마티스 전문의는 일상적으로 이 약물을 사용하기도 한다. 하지만, prednisone은 골다공증, 백내장, 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관계 유병률의 증가 등을 유발할 수 있으므로 주의해서 사용해야 한다.
관절기능 유지와 삶의 질 향상을 위해 Prednisone을 사용해야 할 경우, 지켜야 할 일반적인 규칙은 다음과 같다: (i)최소 용량(2.5~7.5 ㎎이면 충분함) 사용 (ii) DMARD와 병용하여 사용 (iii) 2년 이상 사용하지 말것 (iv) 골 보호를 위한 방법을 함께 취할 것 (v) 당뇨, 고혈압 및 고지혈증 적극 치료.
그외 치료법
1) 수술
현재의 치료법을 이용할 경우, 25%의 환자가 5년 내에 관절 대체 수술을 필요로 한다. RA 환자가 수술을 받을 경우, 상처치료가 지연되며, 심장과 폐에 영향을 미치는 질환이 발생하는 경우가 많으므로 주의해야 한다.
2) 식이변경
식이가 RA에 영향을 미친다는 과학적인 증거는 없지만, 약 20%의 환자들이 특정 음식과 증상악화가 관련있다고 보고했다. 확정적 연관성이 밝혀지지는 않았지만 주로 다음과 같은 음식이 증상을 악화시킨다는 보고가 있다: 토마토와 레몬과 같은 산성음식; 육류와 홍당무 등의 `붉은색 음식`; 포도주(주로 붉은 포도주). RA환자에게도 건강한 일반인과 마찬가지로 균형 잡힌 건강식이 권장된다.
3) 환자교육
만성질환을 가진 환자들의 경우 자가 질병 관리를 위해 교육은 필수적인 부분이다. 질병과정, 치료결정에 관련된 인자, 선택 가능한 약물 및 그 복용방법, 약물의 부작용 등에 대한 지식은 질병 관리에 필수적인 부분이다.
