[기획-1]중증 장질환 발생사례 드물고 감별진단 근거 부족…FDA·EMA 입장변화 없어

▲ 최근 ARB 계열 항고혈압 약물인 올메살탄에 '만성 흡수불량증 유사 장질환' 발생 이슈가 불거졌지만, 국내 학계는 "근거가 부족하고 발생 가능성이 낮다"는 답변을 내놨다.
최근 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 계열 블록버스터 고혈압약인 올메살탄 메독소밀(olmesartan medoxomil, 이하 올메살탄)이 강풍을 만났다. 전 세계적으로 10년 넘게 처방돼 온 상황에서 올메살탄을 사용한 환자에서 만성흡수불량증(스프루, sprue) 유사 장질환 발생 이슈가 불어닥친 것이다.

진원지는 다름 아닌 프랑스 보건당국의 발표였다. 프랑스 당국은 오는 7월 3일부터 올메살탄의 급여를 중단한다고 밝혔고, 국내 식약처가 안전성 서한을 배포해 의약계를 술렁이게 만들었다.

하지만 안전성 이슈가 갑자기 터져나온 것은 아니다. 소규모 증례보고 형식으로 장질환 위험이 보고되면서, 미국식품의약국(FDA)은 지난 2013년 7월 장질환 발생에 따른 이상반응을 주의사항에 기재토록 했다. 이어 국내에서도 2014년 3월부터 제품 설명서에 '매우 드물게 발생하는 중증 장질환 이상사례'를 표기하고 처방에 주의를 기울이고 있는 상황.

관건은 올메살탄이 속한 ARB 계열효과(class effect)에 대한 근거가 밝혀진 게 없다는 것이다. 라벨 변경을 포함해 이슈의 실마리가 된 주요 연구들을 짚어봤다.

1. 프랑스발 대규모 코호트 연구결과, 어땟길래?

2. 발생 드물고, 인종적 차이 고려 없어…'근거 부족해'

지금껏 발표된 연구 논문에서 올메살탄과 관련한 스프루 유사 장질환의 특징은 세 가지다. △ 발생이 매우 드물고 △ 유전병인 비열대성 스프루(celiac disease, 이하 셀리악병)와의 조직병리적 감별 △ ARB 계열효과와의 연관성 등을 추가적으로 검토해봐야 한다는 것이다.

특히 올메살탄에서 이슈가 된 장질환은 셀리악병으로 불리는 비열대성 스프루와의 조직병리적 감별이 대두됐다. 만성소화흡수장애 증상이 공통적으로 야기되며, 셀리악병 역시 전 세계적으로 유병률이 0.05~0.27%로 집계되는 희귀난치성질환인 이유다. 하지만 셀리악병은 밀에 포함된 글루텐 단백질에 대한 면역반응으로 소장의 융모가 위축돼 영양분의 흡수장애를 야기시키는 것으로 알려졌다.

학계 "발생 드물고 감별진단 근거 부족"

관련 학회도 아직은 근거가 부족해 신중한 논의가 필요하다는 판단을 내놨다. 작년 12월 19일 조직병리학회지에선 '올메살탄에서 이슈가 된 스프루 유사 장질환이 처음으로 보고되기 시작한 것은 2012년으로, 중증 설사와 체중감소 등 스프루 유사 장질환의 조직병리적인 변화가 있었고 일부 상피하 콜라겐(subepithelial collagen)이 증가했다'고 특징을 명시했다(doi: 10.1016/j.humpath.2015.12.001).

하지만 특징이 될 만한 조직병리적인 변화가 소수의 환자에서만 드물게 발생했으며, 증례보고 연구가 대부분이라는 데 근거가 부족하다는 평이다. 해당 논문에서도 '셀리악병이나 열대성 스프루 등의 기타 만성흡수불량증과 올메살탄 관련 장질환의 조직병리적인 차이를 언급한 가이드라인은 없다'며 '다른 유사 장질환과의 조직병리적인 감별진단을 추후 논의해봐야 할 것'이라고 밝혔다.

프랑스발 대규모 코호트 연구결과 파장 

프랑스 국립의약품건강제품안전청(ANSM)과 프랑스 고등보건당국(HAS)의 이번 결정에 근거가 된 연구가 있다. 프랑스국민건강보험기금(French National Health Insurance Fund)의 Basson M1 박사팀이 진행한 코호트 연구는, 올메살탄 관련 장질환 발생에 대한 대규모 역학연구가 없던 상황에서, 400만명 이상의 환자를 대상으로 한 연관성을 주장했다.

작년 8월 6일자 Gut 온라인판에 게재된 연구는 '올메살탄은 장의 흡수불량증과 셀리악병으로 인한 입원 위험을 증가시키는 것과 관련 있다'는 결과를 내놨다(doi: 10.1136/gutjnl-2015-309690).

연구를 살펴보면, 프랑스에서 올메살탄을 처방받은 환자군과 다른 ARB 및 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEIs)를 비교해 스프루 유사 장질환의 발생 위험을 따져보는 것이었다.

때문에 프랑스 국민건강보험 청구자료에서 2007년 1월 1일부터 2012년 12월 31일까지 ARB나 ACEI로 치료를 시작한 모든 성인이 대상이었고, 장의 흡수불량증을 이유로 입원했거나 혈액검사를 통해 소장에서 발생하는 유전성 알레르기 질환인 셀리악병을 진단받고 글루텐 제외 식이(gluten-free diet)를 실시한 환자는 제외됐다.

결과에선 연구에 참여한 454만 6680명 가운데 총 218명에서 해당 장질환이 발생했다. 주목할 점은 올메살탄 투약군에서 병원 치료가 필요한 흡수불량증 발생 위험비가 ACEI 대비 2.49로 높았다(p<0.0001). 더욱이 이러한 장질환의 발생비는 올메살탄의 사용기간이 길어질수록 더 증가했다. 1년 미만 복용한 경우 위험비는 0.76(p=0.43)으로 통계적인 유의수준을 크게 벗어났으나, 1~2년 복용 시 3.66(p<0.001), 2년 넘게 복용한 환자군에선 10.65(p<0.0001)로 위험비가 급격히 높아졌다.

치료를 위한 재원기간도 올메살탄 투약군에서 다른 ARB나 ACEI 투약군에 비해 긴 것으로 나타났다(p=0.02). ACEI와의 비교에선 셀리악병으로 인한 입원율(보정비)이 4.39로 증가했다(p<0.0001).

결국 프랑스 당국은 이번 급여중단에 대한 근거로, 드물지만 다른 ARB제제에선 발견되지 않는 중증 장질환이 나타났고 해당 질환의 진단이 늦어져 중증 장질환의 주요 원인이 된다는 점을 내세웠다.

FDA, 2013년 7월 안전성 공고 후 입장 변화 없어

하지만 FDA 입장에는 큰 변화가 없다. 마지막으로 업데이트된 작년 10월 20일 안전성 공고에서도 2년 전 입장을 그대로 고수했다.

올메살탄을 투약한 환자에선 오랜 시간에 걸쳐 드물게 장질환으로 진행할 위험은 있지만, 해당 증상이 발생한 경우 투약을 중단하고 다른 고혈압약으로 교체하면 된다는 설명이다.

권고사항으로 '올메살탄 치료기간에 해당 증상이 발생한 환자에서는 셀리악병과 같은 기타 다른 병인을 고민해야 한다'며 '다른 병인이 확인되지 않으면, 올메살탄 투약을 중단하고 다른 항고혈압약으로 치료를 시작하라'고 명시한 것도 같은 이유에서다.

지난 2013년 7월 3일 의약품 안전성 공고(Drug Safety Communication)를 통해 FDA는 올메살탄 제품 라벨에 스프루 유사 장질환 문제를 포함시켰다. 당시 성명서로 "문제가 된 스프루 유사 장질환은 올메살탄 외에 다른 ARB에선 발견되지 않았다"며 "올메살탄 함유 제품에서 안전성 평가를 계속 진행해 추가적인 정보가 밝혀지면 다시 공고하겠다"는 입장을 밝혔다.

주요 권고항목으로, 올메살탄이 함유된 제제를 복용하는 환자에서 지속적인 체중감소와 만성적으로 중증 설사가 발생한다면, FDA의 약물안전성감시체계(MedWatch Safety Information)와 이상반응보고프로그램(Adverse Event Reporting Program)에 보고토록 지시했다.

FDA 라벨 변경, 부작용 증례에 한정

일단 라벨 변경의 근거가 된 것은 FDA 부작용보고시스템(FAERS)에 보고된 증례 리포트가 직격탄이었다. CMS 메디케어 데이터베이스를 통해 시판후 안전성 감시평가(Mini-Sentinel assessment) 결과가 보고됐는데, 올메살탄과 스프루 유사 장질환 발생 사이에는 연관성이 있다는 평가를 내렸다.

FDA의 FAERS에 보고된 23개 중증 증례를 살펴보면, 체중감소와 함께 뒤늦게 설사가 발생한 환자가 포함됐다. 이들 중 일부는 조직검사상에서 소장 융모 위축이 보고되기도 했다. 하지만 올메살탄 투약을 중단하자 모든 환자는 증세가 호전됐고, 다시 투약을 시작한 10명에서만 증상이 재발했다.

이에 더해 2012년 6월 미국 메이오 클리닉 연구팀은 올메살탄을 투약한 22명 환자에서 스프루 유사 장질환이 발생한 증례 보고서를 제출한다. 올메살탄 투약기간 만성적인 설사와 체중감소, 융모 위축이 보고된 결과는 같았다.

FDA의 안전성 공고가 발표되기 전인 2013년 5월에도 부작용 사례가 나왔다. 융모 위축과 혈청검사상 셀리악병에 음성을 나타낸 환자 일부에서는 올메살탄의 사용과 관련 있다는 내용이었다.

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