최근 'Rivaroxaban 연구결과의 실제적 적용'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 대구가톨릭의대 이영수 교수가 맡았으며 계명의대 박형섭 교수와 홍정호 교수가 차례로 강연 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.










XANTUS 연구와 미국 PMS 데이터

XANTUS 연구
Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation (XANTUS) 연구에서는 비판막성 심방세동 환자 중 뇌졸중 및 색전증 예방을 위해 rivaroxaban을 복용한 6,784명의 환자를 대상으로 국제 혈전·지혈 학회(International Society on Thrombosis and Haemostasis) 정의에 따른 주요 출혈, 및 이상사례를 관찰했다.

Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibitor Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) 연구 대상자의 CHADS2 점수는 평균 3.5점으로 다른 경구용 항응고제 연구들에 비해 높은 편이었으나 XANTUS 연구에서는 평균 2점으로 낮았다. 두 연구의 주요 출혈 발생을 비교해보면 ROCKET AF 연구의 warfarin 투여군은 3.4%, rivaroxaban군은 3.6%였던 반면 XANTUS 연구에서는 2.1%가 나타나 실제 임상에서 비교적 낮은 수치를 보였다<그림 1>.

이전의 ROCKET AF 연구에서는 rivaroxaban 투여군의 위장관계 출혈 발생이 warfarin 투여군에 비해 높게 나타났지만(2.0 vs 1.2 %/year) XANTUS 연구에서는 0.9%/year 정도로 나타났다. XANTUS 연구의 뇌졸중 및 전신색전증의 발생은 0.8%/year로 ROCKET AF에서의 발생률(2.1% ITT, 1.7% on treatment)보다 낮아 실제 임상환경에서 좀더 낮은 발생률을 보였다. 색전증, 주요 출혈, 전체 사망률은 rivaroxaban 15 mg 투여군에서 20 mg 투여군에 비해 높게 나타났는데, HAS-BLED 점수 및 기타 위험요소가 높은 환자에게 15 mg을 사용한 연유일 것이라고 해석할 수 있다(Vasc Health Risk Manag. 2014;10:425-34).

시판 후 안전성조사연구
미국의 시판 후 안전성조사연구(post-marketing surveillance, PMS) 자료를 기반으로 주요 출혈이 있었던 환자군 478명과 주요 출혈이 없었던 환자군 26,989명의 의무기록을 비교 분석했다. 심부전, 고혈압, 관상동맥심질환 등의 여러 위험요소들이 주요 출혈이 나타난 군에서 높게 나타났다. CHADS2 점수 및 CHA2DS2-VASc 점수 역시 주요 출혈이 있었던 환자군에서 더 높았다. 주요 출혈이 있었던 478명(2.8%) 중 14명이 사망했으며 위치는 위장관계 출혈이 423명으로 가장 많았고 두개내출혈은 36명으로 비교적 적게 나타났다. 반면 위장관계 출혈은 대부분 조절 가능했고 사망한 14명 중 7명이 두개내출혈로 인해 사망했다.


ROCKET AF 연구의 동양인에 대한 데이터　　　　

심방세동과 뇌졸중의 관련성
심방세동은 뇌졸중 위험을 연간 3~5% 증가시키고, 고위험군 환자에서는 그 위험을 10% 이상 증가시킨다. 심방세동을 동반한 뇌졸중은 일반 뇌졸중보다 그 예후가 나쁘고 고령환자에서의 발생률이 높다. 발생 10년도 채 되기 전에 생존율이 40% 정도이며 재발이 잦다<그림 2>(Euro Heart J. 2013;34:2760-7). 우리나라도 생활습관이 서구화되고 고령화됨에 따라 그 발생률이 증가하고 있다.

ROCKET AF 연구의 동양인에 대한 하위분석
ROCKET AF 연구는 약 14,000 명의 대상자를 rivaroxaban 15, 20 mg 투여군과 warfarin 투여군으로 무작위 배정하고 1차 효능평가항목으로 뇌졸중과 전신성 색전증을, 안전성 평가항목으로 출혈을 관찰했다. 이 연구에서 rivaroxaban 투여군이 warfarin 투여군에 비해 열등하지 않음이 입증됐고, 안전성 면에서도 차이가 없었다. 하위군 분석결과 동양인 대상자는 크레아티닌 청소율이 낮고 warfarin 사용경험이 더 적었으며 뇌졸중 과거력이 있는 환자의 비율이 더 높았다. CHADS2 점수 및 CHA2DS2-VASc 점수도 동양인군에서 더 낮았다. 1차 평가항목의 발생률에서 rivaroxaban 투여군이 약간 낮은 경향을 보였고, warfarin 대비 비열등성이 입증됐다<그림 3>.

주요 출혈의 발생률은 warfarin 투여군이 더 높았지만 위험률 기준으로 유의한 차이는 없었다. 출혈성 뇌졸중 발생에서는 rivaroxaban이 좀더 우월한 것으로 보이지만, 허혈성 뇌졸중에 대해서는 비등한 결과를 보였다. 연령, 성별, 뇌졸중 과거병력 여부 등에 따라 하위분석을 했을 때도 큰 차이는 없었고 상관관계는 보이지 않았다. 두개내출혈 발생은 rivaroxaban 투여군이 확실히 더 낮은 것을 확인할 수 있었고, 안전성에 대한 하위분석 결과도 ROCKET AF 연구 결과와 비슷한 경향을 보였다(Stroke. 2014;45:1739-47).


Discussion

배명환: 신규경구용항응고제(new oral anti-coagulants, NOAC)를 처방하면서 저용량이 아닌 정상용량을 처방하는 경우에도 종종 뇌졸중이 발생합니다. 이런 경우 NOAC을 정상용량 그대로 처방하시는지 아니면 warfarin으로 변경하시는지 궁금합니다.
　
박상원: 제 경우에는 다른 NOAC으로 바꿔서 처방합니다.

이찬희: NOAC을 사용하던 환자에서 위장관계 출혈 발생 후 다시 치료를 시작할 때 어떻게 하시는지 궁금합니다.

박형섭: 위험요소가 없고 궤양이 없는 환자에서 출혈이 발생하는 경우보다는 문제가 있었으나 모르고 있었던 환자에게 약을 투여했을 경우 출혈의 발생 빈도가 높아집니다. 만약 위장관계 출혈 후 궤양이 모두 치유된 상태라고 한다면 NOAC을 저용량부터 투여하고 위장관계 출혈 면에서 다른 약제에 비해 장점이 있다고 알려진 NOAC을 시도해볼 것 같습니다.

홍정호: Apixaban이 위장관계 출혈면에서는 우수한 것으로 알려져 있었습니다. 그런데 다른 NOAC들도 실제 임상의 데이터를 보니 위장관계 출혈이 차지하는 비율이 생각보다 높지 않은 것 같습니다.

박형섭: NOAC 사용 시 위장관계 출혈이 많다고 알려졌기 때문에 실제적 사용에서는 예방적 프로톤펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)를 병용하는 경우가 많습니다. 그런 경우에는 확실히 발생률이 낮을 수밖에 없을 것입니다.

홍정호: 간혹 이상사례를 중증도에 따라 다르게 분류하는 연구도 있는데, 이 연구에서는 주요 출혈을 따로 분류하긴 했지만 세부분류는 하지 않았습니다. 실제 사망과 관련된 이상사례는 두개내출혈이므로 가중치를 어디에 두느냐에 따라 결과가 다르게 해석될 수 있습니다. 전체 이상사례 발생률은 비슷하더라도 두개내출혈과 같은 주요 이상사례가 적다면 더 안전하다고 볼 수 있겠죠.

도영록: ROCKET AF에 참여한 동양인 환자군에 뇌졸중 환자의 비율이 더 높은 것으로 나오는데, 참여기관이나 진료과에 따른 영향이 있었을 수도 것으로 생각합니다. 예를 들어 동양에서는 심장내과보다 신경과에서 피험자를 더 많이 모집했는 등의 차이가 있지 않을까 생각합니다.

홍정호: 네, 그런 가능성도 배재할 수 없다고 생각합니다.

곽재혁: Rivaroxaban 15 mg 저용량을 처방했을 때 소출혈이 한 달에 2~3회 발생하는 경우도 있었습니다. 그런데 이 과정에서 출혈뿐 아니라 놓치지 말아야 할 부분이 있었습니다. 최근 rivaroxaban 15 mg을 복용하던 환자가 잇몸 출혈이 지속돼 스스로 약을 중단한 뒤 2~3주 후에 대경색이 발생했습니다. 환자 복약지도에서 신경 써야 할 부분인 것 같습니다.

박형섭: 대부분 약물 중단 후 2~3일 사이에 뇌졸중 위험이 증가할 수 있으므로 복약순응도가 가장 중요합니다.

배명환: 복약순응도 측면에서 보면 1일 1회 복용이 가능한 rivaroxaban이 가장 큰 장점을 갖습니다. 또한, 다른 NOAC은 동양에서 따로 연구를 진행한 것이 없는데, rivaroxaban은 일본에서 15 mg, 10 mg에 대해 진행한 연구결과가 있습니다. 동양인은 출혈에 취약하다는 생각을 많이 하기 때문에 이런 연구결과를 기반으로 저용량을 처방할 수 있을 것으로 생각됩니다.

박형섭:  Apixaban은 저용량에 대한 데이터가 거의 없다고 볼 수 있습니다. Rivaroxaban은 15 mg에 대한 일본인 대상 연구결과가 있고, dabigatran은 110 mg bid 투여에 대한 데이터가 있으므로 저는 저용량을 선택할 때 rivaroxaban 15 mg qd 또는 dabigatran 110 mg bid를 고려하고 있습니다.

홍정호: 심방세동에서 리듬조절과 심박수 조절에 대해 궁금한데, 좌심방이(left atrial appendage)에 문제가 없다면 발생한지 얼마 안된 것으로 보고 리듬조절을 해볼 수 있지 않을까 싶습니다. 그런 환자들을 심장내과와 협진해서 잘 관리한다면 장기적으로 좋은 결과를 만들 수 있을 것 같습니다.

박형섭: 기존 연구에서 리듬조절을 한 군과 하지 않은 군에서 예후 차이가 별로 없었지만, 하위분석에서는 동성리듬을 정상으로 유지한 군에서 우월한 결과를 나타냈습니다. 미국 가이드라인에 따르면 박동수를 조절해도 증상이 조절되지 않는 경우, 박동수가 조절되지 않는 경우, 심방세동 자체 때문에 박출계수가 감소하는 경우에 리듬조절을 권고하고 있습니다. 저는 40~50대의 젊은 환자에서 지속적인 심방세동이 발생한 경우 적극적으로 치료하는 편입니다. 진행되는 질환이기 때문에 늦어지면 되돌릴 수 있는 기회가 없습니다.


Chairman’s Commentary
　
실제 임상환경에서의 rivaroxaban에 대한 XANTUS 연구와 PMS 연구 및 동양인에서의 데이터에 대해 살펴봤다.  논문으로 발표된 자료의 결과와 실제 임상환경에서의 차이점에 대해 논의하는 자리였고, 엄격한 설계에 따른 임상시험 결과보다 실제 임상환경에서의 데이터가 임상의에게는 더 의미 있고 가치 있는 데이터라고 볼 수 있다.
　
Rivaroxaban을 비롯한 NOAC 약제들 사이에 조금씩 차이가 있다고 하지만, 무작위 배정 임상시험에서 나타난 약제별 특성들은 대부분 큰 차이가 없었다.  Rivaroxaban은 1일 1회 용법으로 복약순응도가 우수하다는 장점이 있다. 또한, 실제 임상 환경에서의 데이터를 꾸준히 제공하고 있다. 다음에도 심장내과와 신경과 간에 도움이 될 수 있는 토의 자리가 더 만들어졌으면 한다.

 정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자

메디컬라이터부 mo@monews.co.kr

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