지금까지 혈압관리에 있어 ‘the lower, the better’, ‘the more, the lower’의 전략적 가치를 살펴봤다. 그렇다면 궁극적으로 ‘the more, the better’의 타당성을 이끌어낼 수는 없을까? 일련의 임상연구들이 항고혈압제 병용요법을 통해 혈압조절은 물론 궁극적인 심혈관합병증 위험까지 개선할 수 있음을 보고해 왔다. 이 연구들에서는 심혈관질환 고위험군 환자들에게 상대적으로 조기에 항고혈압제 병용요법을 적용할 경우 탁월한 혈압조절 혜택으로 인해 심혈관사건 및 사망률까지 끌어내릴 수 있다는 것을 입증했다.

당뇨병과 고혈압
ADVANCE 연구는 당뇨병 환자에서 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 이뇨제 고정용량 병용요법, 즉 집중 혈압강하 전략을 조기에 적용해 궁극적인 대혈관합병증(심혈관사건) 위험을 개선할 수 있다는 것을 보고한 대표적 연구다.

당뇨병 환자 중 70~80%는 심혈관합병증에 의해 사망하는 것으로 알려져 있다. 특히 고혈압은 제2형 당뇨병 환자에서 많이 동반돼 대혈관 및 미세혈관합병증 위험을 배가시키는 위험인자다. 당뇨병 환자에게 수축기혈압 140mmHg 미만 목표치의 혈압강하가 권고되고 있지만, 이들 환자에서 정확히 언제·어떻게 항고혈압제 치료를 시작할 것인가에 대해서는 아직 명확한 결론이 어려운 실정이다.

ADVANCE
ADVANCE 연구는 당뇨병 환자에서 ACEI 페린도프릴과 이뇨제 인다파미드의 고정용량 병용요법으로 혈압을 강하시킬 경우 치료시작 전 혈압수치에 관계 없이 주요 심혈관 및 미세혈관합병증 위험이 감소됨을 입증했다(Lancet 2007;370:829-840). 연구는 세계 20개국 제2형 당뇨병 환자 1만 1140명을 대상으로 항고혈압제 병용요법의 주요 합병증 위험감소 효과를 검증했다.

6주간의 시험시작 전 투여기간에서 내약성이 유지된 환자들에게 무작위 선정 방식으로 두 약물의 병용이 실시됐으며 위약군과 비교가 이뤄졌다. 1차 종료점은 대혈관 및 미세혈관사건(심혈관질환 원인 사망, 비치명적 뇌졸중 또는 비치명적 심근경색증, 신규 또는 악화된 신장질환이나 당뇨병성 안질환)의 복합빈도를 평가했다.
평균 4.3년간 관찰결과, 위약군 대비 페린도프릴 병용군의 혈압강하 정도는 5.6/2.2mmHg로 나타났다. 혈압강하 효과는 합병증 위험감소로 이어져, 병용군의 주요 심혈관 또는 미세혈관사건이 위약군 대비 9% 유의하게 감소했다(병용군 15.5% 대 위약군 16.8%, hazard ratio 0.91, P=0.04). 심혈관 원인 사망의 위험도는 각각 3.8%와 4.6%로 페린도프릴 병용군이 18% 유의하게 낮았다(0.82, P=0.03). 모든 원인으로 인한 사망(사망률) 역시 병용군에서 14%의 감소효과를 확인할 수 있었다(7.3% 대 8.5%, 0.86, P=0.03).

ADVANCE-ON
ADVANCE 연구가 종료된 후에, 남은 생존자(1만 1140명 중 8494명)들을 대상으로 5.9년(중앙값)의 확대관찰이 진행됐다. 결과는 ADVANCE 종료 후 두 그룹 간에 혈압의 차이가 소실됐음에도 불구하고, ADVANCE를 통해 적극적으로 혈압을 조절했을 당시의 전체 사망률과 심혈관 원인 사망의 감소효과가 다소 완화되기는 했으나 계속 유의한 상태를 유지했다(사망률 hazard ratio 0.91, P=0.03, 심혈관 원인 사망 0.88, P=0.04).

칼슘길항제 또는 베타차단제 기반 항고혈압제 병용요법의 심혈관질환 예방효과를 비교·검증한 ASCOT-BPLA 연구는 고혈압 환자에서 심혈관합병증 예방을 위해 약제의 조합을 어떻게 가져가야 할 것인지에 대한 팁을 제공한다(Lancet 2005;366:895-906). 특히 대규모 환자들을 대상으로 혈압강하력(marker)에서 더 나아가 궁극적인 심혈관 임상결과(outcome)를 입증했다는 점에서 큰 의미를 갖는다.

ASCOT-BPLA
결과는 CCB와 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)의 병용요법이 심혈관사건 및 사망률에 있어 베타차단제와 이뇨제의 병용보다 우수했다. 연구는 고혈압 환자 약 2만명(1만 9257명)을 대상으로 암로디핀 5~10mg + 페린도프릴 4~8mg(암로디핀 기반요법)과 아테놀롤 50~100mg + 벤드로플루메티아지드 1.25~2.5mg(아테놀롤 기반요법) 병용치료를 비교했다. 암로디핀과 아테놀롤 초기용량 5mg과 50mg을 시작으로, 추가적인 혈압조절 필요 시에 페린도프릴과 벤드로플루메티아지드가 각각 병용됐다.

뇌졸중 감소효과 주목
치료·관찰 5.5년(중앙값) 시점에서 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥질환은 429명 대 474명으로 암로디핀 기반요법군의 위험도가 10% 낮았으나 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(hazard ratio 0.90, P=0.1052). 반면 아테놀롤 대비 암로디핀 기반요법의 치명적·비치명적 뇌졸중은 23%(327명 대 422명, hazard ratio 0.77, P=0.0003), 전체 심혈관사건이 16%(1362명 대 1602명, 0.84, P＜0.0001), 사망률은 11%(738명 대 820명, 0.89, P=0.025) 감소하는 등 모두 통계적으로 유의한 결과가 나타나면서 연구가 조기종료됐다. 여기에 당뇨병 위험 또한 암로디핀군이 유의하게 낮았다.

특히 연구에서는 암로디핀 + 페린도프릴 병용군의 뇌졸중 위험감소 효과가 크게 주목을 받았다. 아테놀롤 + 벤드로플루메티아지드 그룹과 비교해 혈압강하력에서는 큰 차이가 없었음에도 불구하고 궁극적인 임상결과인 뇌졸중 빈도는 암로디핀 기반요법군에서 23%나 감소했다.

항고혈압제의 pleiotropic effects
혈압강하력은 암로디핀군이 우수한 경향을 보였지만(암로디핀군 136.1/77.4mmHg 대 아테놀롤군 137.7/79.2mmHg), 평균차이는 2.7/1.9mmHg로 크지 않았다. 반면 아테놀롤군 대비 암로디핀군의 심혈관사건은 16%, 뇌졸중은 23%, 사망률은 11%까지 감소하면서 유의한 임상혜택을 나타냈다. 전문가들은 이를 두고 CCB나 ACEI에서 관찰되는 혈압조절 이외의 다면발현효과(pleiotropic effects)에 주목했다. 이들 약제가 내피세포기능장애, 염증, 혈압 변동성 등 여타 마커(marker)와 관련해 우수한 개선효과를 보인다는 것이다.

ASCOT-LLA 연구는 ASCOT-BPLA에서 기저시점의 총콜레스테롤 수치가 250mg/dL 이하인 환자들을 대상으로 아토르바스타틴과 위약을 비교했다. ASCOT-BPLA를 위해 항고혈압제 치료군으로 무작위 배정된 환자들 가운데 1만 305명이 아토르바스타틴(10mg) 또는 위약군으로 나뉘어 치료를 받았다. 항고혈압제 치료  환자에서 지질수치가 크게 높지는 않더라도 스타틴으로 치료했을 경우, 심혈관사건 위험이 어떻게 달라지는지를 보고자 했다.

11년 확대관찰에서 사망률도 개선
연구는 3.3년(중앙값) 시점에서 아토르바스타틴군의 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥심질환(1차 종료점 복합빈도)이 36% 유의하게 감소하면서 조기종료됐다. 뇌졸중 역시 27% 감소했다. 총 심혈관사건도 아토르바스타틴군에서 21%(P=0.0005)의 유의한 감소효과를 보였다.

전체 사망률과 심혈관 원인의 사망은 각각 13%와 10%씩 줄었으나 위약군 대비 통계적으로 유의한 수치는 아니었다. 하지만 ASCOT-LLA 연구를 11년까지 확대해 관찰한 ASCOT-LLA-11 연구에서 전체 사망률이 12%(P=0.02) 감소하면서 유의한 혜택으로 이어졌다.

암로디핀 + 아토르바스타틴
이 연구는 고혈압 관련 임상시험에서 항고혈압제와는 상관이 없는 것으로 여겨졌던 스타틴을 투여함으로써 적극적인 심혈관질환 예방이 가능하다는 것을 입증한 대표적 사례다. 특히 대상환자들의 총콜레스테롤이 250mg/dL 미만으로 경계치보다 다소 높은 상태였다는 점을 고려할 때, 여러 위험인자가 동반된 고혈압 환자에서 지질수치가 그리 높지 않더라도 조기에 적극적인 치료를 통해 전반적인 심혈관사건 위험을 줄일 수 있었다는 점에 의미를 부여할 수 있다.

CRUCIAL
Current Medical Research & Opinion 2011;27:821-833에 게재된 CRUCIAL 연구는 ASCOT-LLA와 아주 유사한 목적과 방법으로 디자인됐다. 결과 역시 다중발현 심혈관 위험인자의 종합관리가 가져다 주는 심혈관사건 개선혜택을 지지하고 있다.

연구는 3개 이상의 심혈관 위험인자를 보유한 고혈압 환자들(1461명)을 대상으로 했다. 35~79세 연령대로 관상동맥 심질환 병력이 없고 총콜레스테롤이 250mg/dL 미만인 환자들을 카듀엣(암로디핀 + 아토르바스타틴 복합제) 또는 일반치료군으로 무작위 배정해 심혈관질환 위험도를 비교·평가했다.

국내 9개 의료기관이 참여한 이 연구에서 카듀엣 치료그룹은 일반치료군과 비교해 10년내 관상동맥심장질환 위험이 27% 감소했다(12.5% 대 16.3%, P＜0.001). 또한 SCORE 모델을 통해 분석된 치명적 심혈관질환 발생위험은 카듀엣군이 23% 더 낮았다. 또한 아시아 지역의 448명 환자들을 분석한 결과, 일반치료군에 비해 카듀엣 치료군에서 10년 내 관상동맥 심장질환 위험이 30.8% 더 감소했다.