‘로시글리타존 사태’로 거센 역풍을 맞은 티아졸리딘디온(TZD) 계열이지만 결국 살아남았다. 지난해 연말 미국식품의약국(FDA)이 로시글리타존에 대한 위험성평가 및 완화전략(REMS)도 종료하면서 온건히 사용 가능한 당뇨병 약물의 자리로 돌아온 것이다.

가이드라인에서도 여전히 혈당강하 효과가 높은 약물로 이름을 올리고 있다. 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 로시글리타존, 피오글리타존 모두 2·3제병용에 적용가능한 약물로 꼽았고, 저혈당증 위험은 낮으면서 혈당강하 효과는 높은 약물로 정리했다. 특히 피오글리타존의 경우 인슐린 민감성을 개선함과 동시에 중성지방을 낮추고 HDL-C는 높여준다고 추가로 기술하고 있다.

여기에 PROactive 연구에서 심혈관사건 감소에 대한 혜택이 미진했던 부분도 올해 국제뇌졸중학술대회(ISC 2016)에서 IRIS 연구를 통해 위약 대비 뇌졸중 및 심근경색증 예방효과를 입증하면서 보완했다. DPP-4 억제제인 알로글립틴과 피오글리타존의 병용전략에 새삼 주목하는 이유다. 한편 대한당뇨병학회도 단독요법부터 2·3제 병용요법까지 TZD를 적용할 수 있도록 권고하고 있다.

연령·성별·BMI에 상관없이 초치료 혜택
DPP-4 억제제와 TZD는 기대가 되는 조합이다. 추가적인 혈당강하 효과는 물론 인슐린 분비능에 작용하는 DPP-4 억제제와 간, 근육, 지방 등의 인슐린 저항성을 개선시키는 TZD인만큼 제2형 당뇨병으로 이어지는 두 가지의 원인을 동시에 개선시킬 수 있기 때문이다. 즉 장기간 타깃 혈당 수준을 유지할 수 있는 가능성을 높일 수 있다는 것이다.

네덜란드 VU대학의료원 Van Raalte 교수팀의 연구는 알로글립틴과 피오글리타존의 기전이 실제 환자에게 어떻게 적용되는지를 보여준다(Eur J Endocrinol. 2014;170:565-574). 이 연구에서는 혈당이 조절되고 있는 제2형 당뇨병 환자 71명을 대상으로 이중맹검으로 알로글립틴 + 피오글리타존 병용요법과 알로글립틴 단독요법의 16주 임상시험을 진행했다. 환자들의 평균 연령은 59.1세, A1C는 6.7%였다. 이들은 혈당조절을 위해 메트포르민, 설포닐우레아 단일요법을 투여받고 있었다.

치료 16주 후 평가한 결과 A1C는 병용군과 단독군에서 각각 0.9%, 0.4% 감소했고, 공복혈장혈당 감소폭은 병용군에서 더 컸다. 주목할 부분은 베타세포기능 관련 아웃컴으로 알로글립틴 + 피오글리타존 병용군에서는 혈당민감성과 공복분비경향이 개선된데 반해 알로글립틴 단독군에서는 베타세포기능에 변화가 없었다.
그리고 DPP-4 억제제와 TZD 병용요법의 효과와 안전성은 미국 달라스당뇨병·내분비센터 Julio Rosenstock 박사팀이 2010년에 발표된 연구를 통해 확인된 바 있다(Diabetes Care 2010;33:2406-2404).

연구에서는 당뇨병 초치료 전략으로서의 알로글립틴 + 피오글리타존 병용요법을 평가했다. 26주간 진행된 이중맹검 무작위 임상시험으로 알로글립틴 25mg군, 피오글리타존 30mg군, 알로글립틴 12.5mg + 피오글리타존 병용군, 알로글립틴 25mg + 피오글리타존군으로 분류해 평가했다. 환자들의 평균 연령은 53세, BMI는 31kg/㎡, 베이스라인 당화혈색소(A1C)는 8.8%, 유병기간은 3년이었다.

치료종료 후 평가에서 알로글립틴 25mg + 피오글리타존 병용군의 A1C는 1.7% 감소한데 비해 알로글립틴 25mg 단독군은 1%, 피오글리타존 30mg 단독군은 1.2% 감소해 격차를 보였다. 공복혈장혈당도 각각 2.8mmol/L, 1.4mmol/L, 2.1mmol/L 감소해 일관된 경향을 보였다. 안전성 프로파일은 전반적으로 유사했다.

연구팀은 알로글립틴 용량을 12.5mg으로 낮춘 병용요법군에서도 A1C, 공복혈장혈당이 각 단독요법군보다 감소했다며 알로글립틴 + 피오글리타존 병용요법은 연령, 성별, 인종, 베이스라인 BMI에 상관없이 혜택을 보였다고 정리했다.

2차전략으로의 효과 및 안전성 확인
미국 텍사스대학 보건과학센터 DeFronzo 교수팀의 연구는 Rosenstock 교수팀의 연구결과를 뒷받침해주고 있다(J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1615-1622). DeFronzo 교수팀은 메트포르민으로 치료받고 있는 당뇨병 환자들을 대상으로 알로글립틴과 피오글리타존 병용요법을 추가했다. 연구는 26주동안 진행했고 종료시점에서 A1C 변화를 1차 종료점으로, 공복혈장혈당, 베타세포기능의 변화를 2차 종료점으로 설정해 평가했다.
평가결과 피오글리타존 단독군에서는 A1C가 0.9%, 알로글립틴 + 피오글리타존 병용군에서는 1.4% 감소해 병용요법의 효과를 입증했다. 이와 함께 2차 종료점인 공복혈장혈당, 베타세포기능도 병용요법군에서 유의하게 개선됐다. 단 인슐린 저항성을 평가한 항상성 모델에서는 혜택이 없었다. 추가적으로 저혈당증 발생률은 피오글리타존 단독요법보다 낮았다.

아시아인 대상 연구
이와 함께 일본 카와사키의대 Kaku Katou 교수팀의 연구에서는 알로글립틴으로 치료받고 있는 환자에서 피오글리타존 추가전략의 효과 및 안전성이 확인됐다(Diabetes, Obesity and Metabolism 2015;17:1198-1201). 다기관 무작위 이중맹검 4상임상으로 생활습관개선 및 알로글립틴 전략으로도 혈당이 적절히 조절되지 않는 환자를 대상으로 했다.

환자들은 피오글리타존 15mg군, 30mg군, 위약군으로 분류됐다. 치료 16주 후 평가에서 피오글리타존 15mg 추가군에서는 0.8%, 30mg 추가군에서는 0.9% A1C가 추가로 감소했다. 응급 유해사건 발생률은 유사했다. 알로글립틴과 피오글리타존 병용전략에 대해 연세의대 차봉수 교수(세브란스병원 내분비내과)는 “DPP-4 억제제와 TZD의 작용기전이 다른만큼 알로글립틴과 피오글리타존 병용요법은 에너지 인슐린 분비능과 에너지 항상성 유지를 동시에 타깃으로 할 수 있는 상호보완적인 치료전략”이라고 설명하며 “당뇨병 관리에 대한 경구용 전략의 스팩트럼 확대에 기반이 될 수 있을 것”이라고 평했다.

한편 알로글립틴과 피오글리타존은 고정용량 복합제로도 출시됐다. 12.5/15mg, 12.5/30mg, 12.5/45mg, 25/15mg, 25/30mg, 25/45mg 복합제가 있는 가운데 국내에서는 12.5/15mg, 12.5/30mg, 25/15mg, 25/30mg 용량이 사용가능하다.