뇌졸중 관리전략의 향후 발전방향을 확인할 수 있는 국제뇌졸중학술대회(ISC 2016)가 지난 2월 17~19일 미국 로스엔젤레스에서 열렸다. 이번 학술대회의 스포트라이트는 피오글리타존의 혜택을 입증한 IRIS 연구에 쏟아졌다. 이와 함께 내막절제술에 대한 추가근거들도 Late Breaking Science 세션에 자리잡아 관심을 모았다.

글리타존 약제의 새로운 반전
피오글리타존, 뇌졸중·심근경색증 24% 예방

인내의 승리다. 로시글리타존의 그늘에 가려 덩달아 주목을 받지 못했던 피오글리타존이 결국 뇌졸중 또는 심근경색증을 24% 예방할 수 있다는 새로운 근거를 만들어냈다. 이전 PROactive 연구에서 미약하게 보인 심뇌혈관 위험예방 가능성을 IRIS 연구에서 제대로 입증한 것이다.
IRIS 연구는 최신 임상연구 세션(Late Breaking Science Session) 중 첫 번째로 발표됐다. 연구에서는 피오글리타존이 위약 대비  뇌졸중 및 심근경색증을 유의한 수준으로 예방한 것으로 나타났다.
이로써 피오글리타존은 엠파글리플로진에 이어 심혈관질환 예방효과가 입증된 당뇨병 약물로 이름을 올리게 됐다. 당장 심혈관질환 예방약물이라는 타이틀이 피오글리타존의 위상을 얼마나 올릴지 최대 관심사다.

인슐린 저항성 개선에 주목
IRIS 연구는 피오글리타존의 인슐린 저항성 개선효과에 초점을 맞춘 연구라고 해도 과언이 아니다. 인슐린 저항성은 인슐린이 제대로 기능하지 못하는 비정상적인 상태로 정의되는데 이는 고인슐린혈증, 고혈당, 고지질혈증, 염증, 내피기능장애로 이어진다. 때문에 인슐린 저항성은 뇌졸중과 심근경색증을 일으키는 주요한 위험인자로 지목되고 있다.

IRIS 연구팀은 “현재 비당뇨병성 뇌졸중 환자 중 50% 이상이 인슐린 저항성을 가지고 있는 것으로 알려져 있고, 제2형 당뇨병 환자들은 거의 뇌졸중 위험을 갖고 있다고 볼 수 있다”며 연구의 배경을 설명했다. 이에 이번 연구의 가설도 인슐린 저항성 개선을 통한 뇌졸중과 심근경색증 예방으로 설정했다.
이에 IRIS 연구에서는 6개월 이내 허혈성 뇌졸중 또는 일과성허혈발작(TIA)을 경험한 40세 이상의 인슐린 저항성 동반 환자를 모집했다. 단 당뇨병은 아니었고, 심부전, 방광암도 없었다. 인슐린 저항성은 HOMA-IR 3.0 초과로 정의했다.

이들을 무작위로 피오글리타존(15mg에서 45mg까지 증량)군과 위약군으로 나눴고 5년후 뇌졸중 또는 심근경색증 발생률로 설정한 1차 종료점에서 어떤 차이를 보는지 분석했다.

스크리닝을 거쳐 최종 분석에는 3876명이 포함됐다. 평균 연령은 두 군 모두 63.5세였으며 남성비율은 65%였다. 베이스라인에서 뇌졸중 병력 환자는 87%였으며, NIHSS(뇌졸중 평가척도) 5점 이상인 비율은 5%였다. 심방세동 환자도 7%가 포함됐다. 인슐린 저항성의 척도라고 할 수 있는 평균 BMI는 30kg/㎡였다.

뇌졸중 및 심근경색 24% 낮춰
연구결과, 5년째 피오글리타존군은 위약군보다 뇌졸중 및 심근경색증 위험이 무려 24% 낮았다(HR 0.76, 95% CI 0.62-0.93).

뇌졸중, 급성관상동맥증후군, 당뇨병, 사망 등 각 종료점에 대한 예방효과는 통계적으로 의미있는 차이를 보여주지 못했지만 예방 경향은 뚜렸했다. 뇌졸중 발생률은 피오글리타존군과 위약 군에서 각각 6.5%와 8.0%, 급성 심근경색증도 5.0%와 6.6%로 피오글리타존군에서 낮았다. 더불어 뇌졸중, 심근경색증, 심부전을 합친 발생률을 평가했을 때에도 각각 10.2%와 12.9%로 예방 경향이 드러났다.

이번 연구에서는 새로운 당뇨병 발생률도 평가했는데 위약군 대비 피오글리타존군에서 무려 52% 위험도가 낮은 것으로 나타났다. 피오글리타존군의 당뇨병 발생률은 3.8%, 위약군에서는 7.7%였다.

혜택 대비 부작용은 골절
이번 연구에서 관찰된 중증 이상반응은 골절로, 피오글리타존군에서 통계적으로 더 많이 발생하는 것으로 나왔다. 심부전과 암발생율은 차이가 없었다. 이외 이상반응으로는 체중증가, 부종발생이 통계적으로 의미있게 증가했다.

연구를 발표한 예일의대 Walter N. Kernan 교수(신경과)는 “이번 결과는 인슐린 저항성을 개선하는 약제가 심뇌혈관 예방효과를 보이는지를 확인한 첫 번째 연구라고 볼 수 있다”면서 “피오글리타존은 인슐린 저항성 치료요법인 체중감소와 함께 좋은 옵션이 될 수 있다”고 말했다.

이와 관련 지난 10여간 글리타존을 연구해온 연세의대 차봉수 교수(내분비내과)는 “인슐린 저항성 개선이 주는 잇점을 장기적으로 입증했다는 점에서 큰 의미가 있다”고 말했다. 그는 “체내 인슐린 저항성이 감지되면 이를 개선하기 위해 지방세포가 에너지를 조절하게 되고, 이 과정에서 인슐린 효과를 떨어뜨리거나 지방을 더 내보내기 위한 작용을 반복하면서 염증반응이 일어나게 된다. 이런 상태가 지속되면 혈관상태가 점점 안좋아진다”면서 “반면 인슐린 저항성을 초기부터 개선시키면 혈관 상태가 좋아질 수밖에 없다”고 말했다.

특히 “뇌졸중을 경험한 환자들은 혈관이 금방 막힐 수 있는 조건이 갖춰졌다고 봐야하는데 이런 사람에게 인슐린 저항성 개선을 통한 염증개선이 궁극적으로 좋은 효과로 이어진 것 같다”고 분석했다.

심부전 안전성 확인
또 이번 연구에서 심부전이 추가 발생하지 않았다는 점에도 의미를 부여했다. 차 교수는 “혈당을 개선시키는 모든 약물은 에너지 동화촉진 단계를 거치기 때문에 체중이 증가할 가능성이 높다. 이런 과정에서 심장에 부담이 갈 수 있다. IRIS 연구에 참여한 환자는 당뇨병 환자가 아니었고, 인슐린 저항성만 개선시키는 것이라서 에너지 동화촉진 단계까지 가지 않은 것이다. 순수 심부전이 늘어나지 않았다는 점은 매우 중요하다”고 강조했다.

그는 마지막으로 이번 근거는 그동안 인슐린 저항성 개선의 필요성을 근거로 티아졸리딘디온 계열의 약제를 써왔던 개원의 의사들에게 확신을 보여주었다는 점에서 매우 중요하다고 강조 “IRIS 연구를 계기로 뒤늦게나마 피오글리타존의 처방도 늘어날 것으로 보인다”고 전망했다.박상준 기자

이다루시주맙, 다비가트란 역전효과 확인
RE-VERSE AD 연구서 100% 역전효과

신규 경구용항응고제(NOAC) 다비가트란의 역전제인 이다루시주맙(idarucizumab)이 두개내출혈 환자에서의 효과를 입증했다. RE-VERSE AD 연구 중간결과에서 이다루시주맙은 100%의 역전효과를 보였다.

연구를 발표한 미국 노스웨스턴대학 Richard A. Bernstein 교수는 “다비가트란은 RE-LY 연구에서 와파린 대비 두개내출혈 위험도를 유의하게 낮춘 것으로 보고됐지만, 전반적으로 항응고제 전략으로 인한 두개내출혈 사망률은 높은 편”이라며 역전제의 필요성을 역설했다. 이어 “이번 연구결과는 응급처치가 필요한 환자에서 이다루시주맙의 역전효과를 확인해주는 것으로 임상현장에서 NOAC 사용에 대한 추가적인 근거가 될 것”이라고 밝혔다.

RE-VERSE AD 연구는 90명의 두개내출혈 환자를 대상으로 진행 중인 오픈라벨 3상임상이다. 이번 분석에서는 총 90명의 환자들 중 평균연령 79세인 남성 11명, 여성 7명을 대상으로 했다. 이다루시주맙 투여용량은 정맥투여 5g이었다. 볼루스(bolus) 2.5g으로 2회 투여하되 도스 간 투여간격은 15분 이상 차이나지 않도록 했다.

1차 종료점은 다비가트란의 항응고 효과의 최대 역전 정도였는데, 분석결과 18명 전체에서 역전효과가 확인됐다. 이에 Bernstein 교수는 “이번 중간분석에서 이다루시주맙이 두개내출혈이 있는 환자들에서 다비가트란을 빠르고 완전하게 역전시켰다”며 이다루시주맙의 효과를 강조했다.

한편 이다루시주맙은 2015년 10월 미국식품의약국(FDA)에서 다비가트란 역전제로 승인받았다.

무증상 경동맥협착증 CAS vs CEA 차이 없어
ACT 1 연구에서 동등한 효과

무증상 경동맥협착증 치료에서 경동맥스텐트(CAS)와 경동맥내막절제술(CEA)이 동등한 아웃컴을 보였다.
그동안 학계는 무증상 경동맥협착증 환자에게 어떤 시술을 선택하는 것이 최선인지 쉽게 답을 내리지 못했으나 이번 결과로 사실상 결론을 낼 수 있을 전망이다.

이번에 발표된 ACT 1 연구는 미국인들을 대상으로 한 것으로 1453명이 참여한 대규모 무작위 대조군 연구다. 환자들은 무작위로 CAS군과 CEA군에 배정됐고 최소 30일 또는 최대 5년간 뇌졸중 및 심근경색증 발생률을 평가했다.

참여자들은 80세 미만이면서 180일 이내 증상이 없는 이들이었다. 협착률은 초음파 또는 조영술을 통해 70% 이상이었다.

연구결과 1년이내 동측성 뇌졸중 발생을 포함한 30일 내 뇌졸중, 심근경색증, 사망 등의 발생률(1차 종료점)은 CAS군에서 3.8%, CEA군에서 3.4%로 비열등성을 입증했다. 30일에서 5년째까지 동측성 뇌졸중이 없었던 비율은 CAS군 97.8%, CEA군 97.3%로 나타났다. 5년간 뇌졸중이 발생하지 않은 비율도 각각 93.1%, 94.7%였다. 추가적으로 같은 기간 재관류슐을 시행하지 않은 비율은 98.4%와 96.7%, 5년간 생존률도 87.1%와 89.4%로 통계적으로 차이가 없었다.

미국 피츠버그의대 Lawrence R. Wechsler 교수는 “무증상 경동맥 협착증 환자를 어떻게 치료할 것인가를 두고 학계에서 이견이 분분했지만 결과적으로 두 군간 차이가 없었다”면서 “의사의 판단과 환자의 상태에 따라 결정할 필요가 있다”고 말했다.

이에 따라 남은 과제는 어떤 기준으로 CAS와 CEA를 선택하는가 하는 것인데 최근 강남세브란스병원 뇌졸중 연구팀(신경과 이경열 교수 등)이 효과적인 치료의 선택을 위한 프로토콜을 고안한 바 있다.

강남세브란스 연구팀은 CAS와 CEA의 위험요소 혹은 치료에 영향을 미치는 요인으로 ‘반대쪽 경동맥협착 여부’, ‘심부전’, ‘대동맥궁’, ‘응급여부’로 정의했고 이에 따라 ‘스텐트가 절대적임’, ‘스텐트에 적합함’, ‘내막절제술에 적합함’, ‘내막절제술이 절대적임’의 4개 카테고리로 분류해 치료기준을 정했다.

한편 ACT-1 연구는 현장발표와 함께 NEJM 2월 17일자에 게재됐다.  / 박상준 기자

공기오염 심할수록 뇌졸중 발생률 높아
Drexel-SARI Low Carbon & Healty City

공기오염도와 뇌졸중 발생률 간 연관성을 확인한 Drexel-SARI Low Carbon and Healty City 연구도 주목받았다. 연구를 발표한 미국 드렉셀대학 공중보건대학 Longjian Liu 교수는 “이번 연구는 공기 질과 뇌졸중 유병률 간 연관성을 제시한 최초의 연구로 볼 수 있다”며 연구의 의미를 강조했다.

Drexel-SARI 저탄소건강도시(Low Carbon and Healty City) 연구는 기후변화와 공기오염이 뇌졸중에 미치는 영향을 평가한 연구로 지역별 공기오염 정도에 따른 뇌졸중 유병률의 연관성과 온도가 이에 유의한 영향을 주는지를 평가했다. 연구에서는 미국 내 49개주 1118개 지역의 2010~2013년 미세먼지(PM 2.5) 자료와 중국 내 120개 도시 2012~2013년 공기오염지수(Air Pollution Index) 자료를 분석했다.

미국과 중국을 꼽은 배경에 대해 Liu 교수는  “미국과 중국의 경우 세계에서 온실가스 배출량이 가장 많은 국가들이고, 세계 온난화의 3분의 1에 대한 책임이 있다”고 설명했다. 자료들을 공간적 지도와 다중회귀분석 모델을 통해 분석한 결과 미국 자료에서는 7월의 PM 2.5 수치가 10.2㎍/㎥로 가장 높았고 10월에 7.63㎍/㎥으로 가장 낮았다.

연평균 PM 2.5 수치는 각 지역별로 유의하기 차이를 보였고, 이는 뇌졸중 발생률과 연관성을 보였다. 다중 회귀분석 모델로 분석한 결과 PM 2.5가 10㎍/㎥ 증가할 때마다 뇌졸중 위험도는 1.19% 높아지는 것으로 나타났고, PM 2.5 수치는 지역별로 유의한 변동성을 보였다.

뇌졸중 발생률의 변동성과도 같은 경향을 보였는데 뇌졸중 발생률 중 70% 이상은 지역적으로 차이를 보였고, 18.7%는 주에 따라 차이를 보였다. 중국자료에서는 12월에 API가 가장 높았고(2012년 75.76, 2013년 97.51) 7월에 가장 낮았다(2012년 51.21, 2013년 54.23). 뇌졸중 발생률은 API가 높은 도시에서 높아지는 경향을 보여 미국 자료의 분석결과와 일관된 내용이 보고됐다.

한편 연구에서는 온도도 공기질과 뇌졸중 발생률에 영향을 미친다는 점도 지적했다. Liu 교수는 “여름의 경우 비, 바람 등이 공기의 질을 개선시켜주지만, 높은 온도로 인한 열스트레스는 뇌졸중 및 열 관련 질환으로 인한 위험을 높인다”며 상호에 작용한다는 점을 강조했다.

이와 함께 “뇌졸중 환자들은 여름에는 탈수, 겨울에는 폐렴, 인플루엔자, 기타 호흡기질환의 위험에 직면하게 된다”며 계절에 따른 주의사항도 언급했다.

비파열 뇌동정맥기형 중재전략 주의보
“사망·뇌졸중 위험 높여…장기적으로 일반 관리전략이 안전”

파열하지 않은 뇌동정맥기형(Brain Arteriovenous Malfoirmation, AVM) 관리에서는 중재술보다 일반적인 관리전략이 장기적으로 더 안전하다는 점이 확인됐다.

미국 콜럼비아대학 뇌졸중센터 Christian Stapf 교수는 ARUBA 연구를 통해 “비파열 AVM에 대한 예방적 중재술은 모든 종류의 뇌졸중, 사망, 신경학적 장애 등 모든 위험도를 높이는 것으로 나타났다”고 강조했다.
ARUBA 연구는 미국과 캐나다의 평균 연령 40대 인구에서 연간 5000여건의 AVM이 발생하고 있는 가운데 60%가 비파열로 진단되고 있다는 점에 주안점을 맞춘 연구다. 이에 대한 선제적 관리전략의 효용성을 파악하고자 한 것.

연구에서는 18세 이상이면서 MRI로 뇌AVM 소견이 확인된 이들을 대상으로 AVM 제거술 병용 관리전략과 일반 관리전략을 비교했다. 1차 종료점은 사망 또는 증상성 뇌졸중 발생까지의 소요시간, 증상성 출혈 또는 경색 발생이었고, 2차 종료점은 Rankin 척도 2점 이상 등 신경학적 장애 발생으로 설정했다.

2013년에 발표된 중간결과(Lancet 2013;383:614-621)에서는 중재술 병용관리 전략이 일반적인 관리전략 대비 사망 또는 뇌졸중 예방에서 위험성이 없는 것으로 나타난 바 있다.

이번 ISC 2016에서는 평균 50.4개월, 총 10년 간 추적관찰한 결과가 발표됐다. 대상 환자들의 평균연령은 44세, 여성은 42%였고, mRS 0점은 48%, 1점은 52% 였다. 1차 종료점 평가결과 일반 관리전략군의 위험도가 유의하게 낮았다. 세부적으로 증상성 뇌졸중 또는 사망, 모든 종류의 뇌졸중, 모든 종류의 사망에서 일관되게 낮았고, 치료의향(intention-to-treat) 분석과 프로토콜 중심(per protocol) 분석에서도 일관되게 나타났다. 무작위에 따른 분석(as randomized)에서는 69%, 치료에 따른 분석(as treated)에서는 78% 낮은 것으로 보고됐다.

2차 종료점에서도 일반 관리군에서 위험도가 낮았다. mRS 2점 이상 비율은 무작위 분류에 따른 분석에서 일반 관리군 18% 대 중재술군 38%로 54% 위험도가 낮았고, 치료 중심 분석에서는 각각 17% 대 40%로 59%의 위험도 차이를 보였다.

추가적으로 뇌졸중(허혈성, 출혈성 포함), 경련, 두통 등 다른 유해사건 평가에서도 일반적 관리군의 위험도가 더 낮았다.

이에 연구팀은 “현 상황에서 비파열 AVM에 대한 예방적 중재술은 위험할 수 있고, 임상시험에서만 적용돼야 한다”고 정리하며 “관련 환자들에게 연구결과를 통합적으로 알려야 한다”고 말했다.

고혈압 방치 땐 두개내출혈 위험 ↑
ERICH 연구 “치료 안 받으면 위험도 최대 5.5배”

고혈압이 두개내출혈(ICH)의 주요한 위험인자라는 점이 ERICH 연구를 통해 재확인됐다. 특히 고혈압을 치료해도 ICH 위험도가 높은 수준으로 나타나는 가운데 고혈압을 치료하지 않고 방치했을 때는 혈압을 치료하고 있을 때보다 ICH 위험도가 3.7~5.5배 높은 것으로 나타나 고혈압에 대한 경각심을 높였다.

미국 신시내티대학  Kyle B. Walsh 교수팀이 발표한 ERICH(Ethnic/Racial Variatinos of ICH) 연구는 전향적 다기관 사례분석 연구로 백인, 흑인, 히스패닉 인종에서 고혈압이 ICH 위험도에 미치는 영향을 분석했다.

2010년 9월 ~ 2015년 6월 백인 891명, 흑인 833명, 히스패닉 599명을 모집했다. 고혈압을 동반한 ICH 환자 중 고혈압을 치료하지 않는 이들의 비율은 백인 33.2%, 흑인 43.3%, 히스패닉 48.3%였다. 의료보험에 대한 상황을 보정했을 때 백인 대비 히스패닉 인종의 비율이 높은 것으로 나타났지만, 백인과 흑인 간 비교에서는 차이가 없는 것으로 나타났다.

연구에서 알코올 사용, 항응고, 고콜레스테롤혈증, 교육수준, 건강보험 상황 등에 대한 다변량 보정분석을 진행한 결과 고혈압 자체가 ICH의 독립적인 위험인자라는 점이 확인됐고, 이와 함께 백인 대비 흑인 및 히스패닉 인종에서 위험도가 크다는 점, 치료받지 않은 고혈압이 ICH 위험도를 더 큰 폭으로 높인다는 점이 확인됐다.

고혈압을 치료하고 있을 경우 백인의 ICH 위험은 0.72배, 흑인에서는 3.04배, 히스패닉 인종에서는 2.57배 높았다. 이에 비해 고혈압을 치료하고 있지 않을 경우 ICH 위험도는 각각 9.53배, 11.10배, 9.65배 높았다. 치료하한 않은 고혈압은 모든 ICH 하위그룹에 통계적으로 유의한 영향을 미쳤다.

연구팀은 “치료받지 않은 고혈압이 모든 인종에서 ICH 위험도를 큰 폭으로 높였고, 고혈압 치료가 ICH 위험을 완전히 없애주는 것은 아닌만큼 지속적으로 혈압을 적정수준으로 관리해야 한다”고 강조했다.