NEJM 최근호 3상임상 공개, ACR20 2배↑…감염증 발생 늘어

하루 한 번 먹는 경구용 류마티스관절염약의 후기 임상결과, 임상증상의 개선에는 합격점을 받았지만 감염증 발생은 문제가 됐다.

릴리와 인사이트(Incyte)가 공동개발한 경구용 류마티스관절염(RA) 치료제 바리시티닙(baricitinib)의 3상임상 결과가 NEJM 3월 31일자 온라인판에 게재됐다(N Engl J Med 2016; 374:1243-1252). 

JAK1과 JAK2를 선택적으로 억제하는 경구용 약물인 바리시티닙은 앞선 2상임상 연구에서 생물학적 DMARD 치료경험이 없던 환자를 대상으로 질병활성도를 줄이는 효과가 확인된 바 있다. 하지만 이번 3상임상에선 주요 평가변수였던 ACR20, DAS28-CRP 지표 등을 개선했으나, 바리시티닙 고용량 투약군에선 감염증 발생 등 이상반응이 많았다. 

미국 스탠포드의대 류마티스내과 Mark C. Genovese 박사팀이 진행한 이번 3상임상 연구에는, 기존 치료에 반응이 좋지 않거나 한 개 이상의 TNF 억제제 또는 기타 생물학적 DMARD에 부작용이 문제가 된 527명의 RA 환자가 등록됐다. 이들을 각각 바리시티닙 2mg, 바리시티닙 4mg, 위약군의 1:1:1 비율로 무작위 구분해 24주간 연구를 진행했다.

결과 평가에서 관건은 바리시티닙 2mg과 4mg의 효과와 안전성을 알아보는 것. 때문에 약물 투약 후 통증 20%의 개선도를 평가하는 'ACR20', 건강평가설문 장애지수(HAQ-DI) 점수, C반응성단백(CRP) 수치를 통해 28개 관절에서 RA 질병활성도을 알아보는 'DAS28-CRP', 질병 관해를 뜻하는 3.3점 미만의 SDAI 점수(범위 0.1~86.0점)를 주요 평가변수로 설정했다.

결과에 따르면, 바리시티닙 4mg 투약군에서는 위약군에 비해 치료 12주차 ACR20 반응이 앞섰다. 위약군의 ACR20이 27%로 나타난 반면 바리시티닙 4mg 투약군에서 55%로 2배 이상 높았던 것.

이러한 차이는 HAQ-DI 점수와 DAS28-CRP 지표에서도 같은 양상을 보였지만, 관해 도달을 살펴본 SDAI 점수 비교에선 차이가 없는 것으로 나타났다.

문제는 이상반응의 발생률이었다. 24주차 이상반응 발생률은 위약군(64%)과 비교해 바리시티닙 2mg(71%)과 4mg 투약군(77%) 모두에서 높았는데, 특히 감염증에서 차이가 두드러졌다. 위약군은 감염증 발생율이 31%였던데 반해 바리시티닙 투약군은 40%를 웃돌았다(2mg 44%, 4mg 40%).

중증 이상반응 발생률도 바리시티닙 4mg 투약군에서 10%로 나타나, 바리시티닙 2mg 투약군(4%)과 위약군(7%)에 비해 높았다. 주목할 점은 바리시티닙 고용량군, 즉 4mg에선 비흑색종성 피부암(2명)을 비롯해 치명적인 뇌졸중 등의 주요 심혈관계 이상사례(MACE)가 2건 발생했다는 것이다.

이외 바리시티닙은 호중구 수치를 미미하게 줄였고, 혈청 크레아티닌과 저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤 수치를 증가시키는 것과도 관련있었다.

연구팀은 "이번 연구결과 기존 생물학적 DMARD에 치료반응이 좋지 않은 RA 환자에서 바리시티닙 4mg은 12주차 임상증상을 개선하는 것과 관련이 있었다"고 말했다.

한편, 릴리와 인사이트의 지원을 받은 이번 3상임상 연구는 ClinicalTrials.gov에 연구번호 NCT01721044로 등록을 마쳤다.

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