인하의대 교수
인하대병원 내분비내과
목지오 순천향의대 교수·순천향대부천병원 내분비대사내과
안성희 인하의대 교수·인하대병원 내분비내과
정찬희 순천향의대 교수·순천향대부천병원 내분비대사내과
홍성빈 인하의대 교수·인하대병원 내분비내과
당뇨병 환자에서 항혈소판 요법
인하의대 교수
인하대병원 내분비내과
당뇨병 환자는 비당뇨병 환자 대비 심혈관 질환 발생률이 2~4배 높은데, 이는 당뇨병 환자에서 혈소판 반응도의 증가와 혈관 내피기능이상이 더욱 진행되기 때문이다. 혈소판 활성화는 thromboxane A2 (TXA2), adenosine diphosphate (ADP), thrombin이 cyclic adenosine-3’, 5'-monophosphate (cAMP) 감소나 칼슘이온 증가를 유도해 glycoprotein (GP) IIb/IIIa와 fibrinogen이 응집하는 등의 과정을 통해 발생한다(N Engl J Med. 2007;357:2482-94).
이러한 과정 중에 aspirin은 TXA2를 감소시켜 항혈소판 효과를 나타내고 ticlopidine, clopidogrel, prasugrel은 ADP에 영향을 받는 P2Y12 수용체에 대한 억제제 역할을 통해 비가역적인 영향을 미친다. Ticagrelor는 가역적인 P2Y12 억제제로, 2차 예방 목적으로 많이 사용되며 직접 수용체에 작용해서 억제하는 역할을 한다. Phosphodiesterase (PDE) 활성을 억제하는 cilostazol 등과 GP IIb/IIIa 차단제도 항혈소판 작용을 한다(Eur heart J. 2011;32:2922-32).
당뇨병 환자에 대한 Aspirin의 효과
Aspirin은 2007년 당뇨병 환자의 심혈관질환 1차 예방 약물로 권고됐으나 2008년 당뇨병 환자를 대상으로 한 aspirin 사용이 부정적인 결과를 보이면서 2009년 Diabetes care에서 등급A에서 등급C로 하향 조정됐다. 이후 2009년 aspirin의 심혈관질환 예방에 대한 연구 결과를 메타분석한 결과, 2차 예방 목적의 사용에서는 관상동맥질환을 연간 1% 정도 감소시켰으나 1차 예방에서는 1/10에도 미치지 못하는 0.06% 정도의 감소 효과만을 보이고 두개외 출혈이 연간 0.03% 증가해 aspirin을 1차 예방 목적으로 사용할 때는 위험에 비해 이점이 크지 않음이 나타났다. 성별에 따른 aspirin의 1차 예방 효과는 남성은 관상동맥질환에서, 여성은 뇌졸중에서 좀 더 이득이 있었던 것 외에 큰 차이가 없었으며 당뇨병 유무에 따른 효과의 차이도 없었다(Lancet. 2009;373:1849-60).
Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Asprin for Diabetes (JPAD) 연구에서는 30~85세의 당뇨병 환자에게 4.4년간 저용량 aspirin을 투여했다. 연구 결과, 1차 평가변수인 모든 죽상동맥경화성 질환의 위험비(hazard ratio, HR)가 20% 정도 감소했지만 통계적으로 유의하지 않았으며, 관상동맥 및 뇌혈관 사망의 감소는 통계적으로 유의한 차이를 보였으나 발생 건수가 적었다(JAMA. 2008;300:2134-41). Prevention of Progression of Asymptomatic Diabetic Arterial Disease (POPADAD) 연구에서는 발목상완지수(ankle brachial index, ABI)가 0.99 이하인 1,276명의 당뇨병 환자를 대상으로 aspirin의 1차 예방 효과를 6.7년 동안 추적관찰했고, 1차 복합 평가변수인 관상동맥심질환 및 뇌졸중에 의한 사망이 aspirin을 투여한 군과 투여하지 않은 군에서 차이가 없음을 보였다(BMJ. 2008;337:a1840). JPAD 연구와 POPADAD 연구를 포함해 당뇨병 환자를 대상으로 한 aspirin의 연구 결과를 메타분석한 결과에서도 관상동맥심질환은 9%, 뇌졸중은 15% 감소 효과를 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다(Circulation. 2010;121:2694-701).
Aspirin 가이드라인
2010년 미국당뇨병학회/미국심장협회/미국심장학회재단(American Diabetes Association / American Heart Association / American College of Cardiology Foundation, ADA/AHA/ACCF)은 관상동맥심질환 10년 위험도가 10% 이상인 고위험군에게만 aspirin이 1차 예방 목적으로 의미가 있다고 발표했다. 2015년 ADA 가이드라인에서도 1차 예방 목적의 사용은 고위험군일 때 고려할 것을 등급C로 권고했고, 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 가이드라인 역시 당뇨병 환자에서 1차 예방 목적의 항혈소판 치료는 고위험군에서만 고려할 수 있음을 등급C로 권고했다(Eur Heart J. 2013;34:3062). 한편 남성은 50세, 여성은 60세를 기준으로 고위험군을 나눴던 것을 2016년 ADA 가이드라인에서 여성의 고위험군 기준도 50세로 변경했다.
현재 당뇨병 환자만을 대상으로 한 A Study of Cardiovascular Events in Diabetes (ASCEND)와 Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes (ACCEPT-D)가 진행 중으로, 연구 결과가 발표되면 당뇨병 환자에 대한 aspirin의 1차 예방 효과 유무가 좀 더 명확해질 것이다.
Aspirin 저항성
임상적 저항성은 aspirin을 사용함에도 불구하고 허혈성 사건이 발생하는 것을 의미한다. 실험실적 저항성은 실험실 검사로 확인할 수 있는 것으로, TXA2 생산이 잘 억제되지 않거나 혈소판 기능이 여전히 활성화된 상태를 의미하며 문헌에 따라 유병률이 5.5~60%로 나타난다. 실험실적 저항성은 점막 esterase에 의한 aspirin의 불활성화, 다른 약물의 상호작용으로 인한 COX-1과의 결합능력 저하 등의 이유로 나타나는 것으로 보고, 임상적 저항성은 혈소판 활성에 영향을 미치는 다른 경로로 인해 혈소판 활성이 지속되는 것으로 보고 있다. Aspirin 저항성과 심혈관질환 발생률의 관계를 조사한 결과, 저항성이 있는 경우에 심혈관질환 발생률이 증가하는 것으로 나타났다(Lancet. 2006;367:606-17)<그림 1>.
Cilostazol 200 mg 서방정
세종병원
내분비내과 과장
Cilostazol은 cAMP 대사를 일으키는 PDE3A 억제제로서 TXA에 의한 혈소판 응집을 억제하는 작용을 하며, 평활근 세포에서는 부착 분자의 발현과 증식 및 이동을 감소시킨다. 심근세포에도 작용해 심박수를 올리고 NO 생산을 통해 혈관을 확장시키는 역할을 한다. 또한 lipoprotein lipase를 활성시켜 대식세포에서 ABCA1과 ABCG1을 발현시킴으로써 아포지질단백질(apolipoprotein) A1과 고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL)에 작용해 혈중 지질 수치를 개선시키는 특징을 갖고 있다.
Cilostazol 임상연구
Diabetic Atherosclerosis Prevention by Cilostazol (DAPC) 연구는 4개의 동아시아 국가에서 cilostazol과 aspirin이 경동맥 내중막 두께(intima media thickness, IMT) 감소에 미치는 영향을 비교했다. 말초동맥질환(peripheral arterial disease, PAD)이 있는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 연구했으며, 1차 평가변수는 최대 및 평균 총경동맥 IMT였고 2차 평가변수는 양측의 내경동맥 IMT, MRI를 통한 뇌경색 평가와 돌연사, 뇌졸중, 심근경색 등의 심혈관 사건이었다.
PAD의 정의는 ABI가 1 미만인 경우, 슬와동맥 또는 족배동맥의 맥박이 약화된 상태, 냉감이나 파행과 같은 PAD의 징후 및 증상을 가진 경우였다. 40~85세의 환자를 대상으로 했고, 중증의 PAD 환자와 울혈성 심부전증 환자 등은 제외했다. 연구 결과, cilostazol군은 좌측 최대 총경동맥 IMT가 1년째, 2년째에 각각 0.05 mm, 0.08 mm 감소하는 등 모든 총경동맥 IMT가 1, 2년째에 감소한 반면에 aspirin군은 수치가 감소했다가 증가하는 등 일관성 없는 변화를 보였다. 또한 cilostazol군은 aspirin군에 비해 중성지방 감소, HDL cholesterol (HDL-C) 증가에서도 이점을 나타냈다.
1985년 버거병(Buerger’s disease)을 가진 환자에게 cilostazol 200 mg을 투여했을 때 혈류가 개선되는 것을 관찰할 수 있었고(Arzneimittelforschung. 1985;35:1203-8), 간헐적 파행 환자에서의 cilostazol 효과에 대한 8개의 연구를 메타분석한 결과, cilostazol 200 mg을 투여했을 때 최대 보행거리(maximum walking distance, MWD)와 무통증 보행거리(pain free WD)가 위약, cilostazol 100 mg, pentoxifylline을 투여했을 때보다 호전됐으며 중성지방 감소와 HDL-C 상승에서도 더 우월함을 보였다. 따라서 ADA에서는 당뇨병 환자의 PAD 약물치료 요법으로 cilostazol을 1차 선택 약물로 권고하고, 심장학회에서도 cilostazol을 IA등급으로 권고한다.
Cilostazol 200 mg 서방정
1일 1회 복용하는 cilostazol 200 mg 서방정은 기존의 1일 2회 복용하는 cilostazol 100 mg 속방정과 동일한 효능·효과를 허가받은 약물로, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)와 carbomer의 이중방출조절 시스템을 갖췄다. 위에서는 HPMC가 팽창해 cilostazol이 천천히 방출되도록 하는 1단계 방출 시스템 역할을 하고, 장에서는 carbomer가 pH 의존적으로 겔 형태로 변해 내부에 있는 cilostazol을 더 천천히 방출하게 한다. 따라서 속방정은 4시간 내에 최고 용출에 달하는 반면 서방정은 24시간까지 천천히 용출된다.
Cilostazol 200 mg 서방정의 1상 임상시험 결과, cilostazol 서방정을 단회 투여, 반복 투여했을 때 곡선하면적(area under curve, AUC), 최고농도(Cmax)가 속방정과 유의한 차이를 보이지 않아 속방정과 약효가 동일함을 확인했고, 속방정에서 두통이 33% 발생한 반면 서방정에서는 19% 발생해 안전성도 확인할 수 있었다.
CILOPA 연구
Cilostazol 200 mg (Controlled-Release) in Symptomatic Peripheral Arterial Disease (CILOPA) 연구는 cilostazol의 4상 임상시험으로, 증상성 PAD 환자에 대한 cilostazol 200 mg 서방정의 유효성과 안전성을 100 mm-visual analogue scale (VAS)과 전반적인 평가(global assessment)를 통해 확인했다.
6개월 동안 지속적인 증상을 보이며 ABI가 0.9 미만인 30세 이상의 환자를 대상으로 했고, 연구 참여 전 4주 이내에 statin 등의 HMG-CoA reductase 억제제, nitrates, 비스테로이드소염제(non steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)를 복용한 환자는 제외했다.
등록 환자의 특징을 조사한 결과, 남성이 많았고 60대 이상이 약 50%였으며 비교적 과체중이었고 과거 흡연자 및 현재 흡연자가 50% 이상을 차지했다. 환자의 PAD 유형은 당뇨병성 말초혈관병변이 아닌 폐쇄성 죽상동맥경화증(arteriosclerosis obliterans, ASO)이나 버거병이었고 환자의 대부분이 Fontaine IIa, IIb의 중증도 증상을 보였으며 약물치료나 수술을 받은 경험이 있는 환자가 많았다.
연구 결과, 통증에 대한 척도인 VAS는 기저치 47.3 mm에서 12주째에 36.2 mm로 감소해 현저한 개선 효과를 보여줬고<그림 2>, 전반적 평가에서도 매우 호전 및 약간 호전의 비율이 4주째부터 12주째까지 점차 증가했으며, ABI는 기저치 0.69에서 12주째에 0.71로 조금 향상됐으나 유의한 결과는 아니었다.
Discussion
김용성: Aspirin 저항성이 더 잘 나타나는 환자군이 있습니까?
김소헌: 당뇨병 환자에서 혈소판 기능 활성이 잘 억제되지 않는 것으로 보고되고 있는데, 이것이 임상적으로 어떤 의미를 가지는지에 대해서는 아직 확실하지 않습니다. 추후 이에 대한 무작위배정 대조군 연구 결과가 나와야 알 수 있을 것입니다.
목지오: Aspirin 저항성 검사는 간단히 혈청으로도 할 수 있는데, 200명을 검사했을 때 10% 정도에서 저항성이 나타났습니다. 그런 환자는 prasugrel을 사용하거나 2차 예방인 경우에는 clopidogrel을 사용합니다.
김용성: Cilostazol이 뇌졸중에 효과가 있다는 연구 결과가 있습니까?
정수진: 2차 예방으로 사용했을 때, aspirin보다 cilostazol이 효과적이었다는 연구 결과가 있습니다. 또한 cilostazol 적응증에 뇌졸중 환자의 2차 예방이 있습니다.
목지오: 2년간 follow-up한 IMT 검사 결과에서도 cilostazol이 aspirin보다 우수한 효과를 보였습니다.
김용성: Cilostazol이 lipid profile도 좋아지게 한다는 data를 봤습니다.
목지오: Aspirin에 비해 TG를 낮추고 HDL을 높이는 역할을 가지고 있고 혈관 내피기능이상을 개선시키는 요소들이 있습니다.
김용성: 간헐성 파행 증상에 있어서는 aspirin은 효과가 없고 cilostazol 계열만 증상 개선 효과를 보입니다. 따라서 PAD가 있거나 ABI가 낮을 때는 cilostazol 계열을 사용하는 것이 증상 호전에 효과적이고 보행거리를 증가시킵니다.
목지오: Cilostazol 200 mg 서방정이 출시됨으로써 1일 2회 복용하던 것을 1일 1회 1정만 복용할 수 있게 돼 환자의 순응도를 높일 수 있을 것 같습니다.
정수진: 예, 기존에 cilostazol 100 mg 서방 캡슐은 있었지만 2캡슐을 복용해야 했습니다. 하지만 200 mg 서방제제는 이 제제 외에는 없습니다.
정찬희: 그런데 실제로는 두통이 우려돼 처음부터 200 mg을 사용하는 경우는 드뭅니다. 조금씩 증량하면서 사용하고 있는데, 100 mg과 200 mg의 효과에 차이가 있습니까?
정수진: 보행거리 증가에는 200 mg이 더 효과적이고, 뇌졸중에서 좋은 결과를 나타낸 연구 대부분이 200 mg을 사용했습니다.
홍성빈: 두통을 호소하는 환자 때문에 우선 저용량을 처방한 후 반응이 양호하면 점차 증량했는데 서방정은 두통에 있어 더 안전한 형태의 제제이므로 저용량의 속방정보다 고용량의 서방정을 복용하는 것이 더 안전할 수 있을 것 같습니다.
안성희: 많은 양의 약물이 빠르게 용해돼야 혈관 확장이 빨리 되고 두통이 발생하게 되는데 서방정은 천천히 방출되기 때문에 두통이 적을 것입니다. 또한 1일 2회 요법에서는 혈중 최고농도가 두 번 나타나지만 1일 1회 요법에서는 한 번만 나타나므로 서방정에서 두통이 적게 발생하는 것으로 보입니다.