폼페병 진단과 치료의 최신 지견
폼페병 진단과 치료의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.04.01 10:02
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좌장 최영철
연세의대 교수
강남세브란스병원 신경과
최근 '폼페병 진단과 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 연세의대 최영철 교수가 맡았으며 연세의대 이정환 교수와 Dr. Massimiliano Filosto가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.









폼페병 고위험군 선별검사   

이정환
연세의대 교수
강남세브란스병원
신경과
폼페병 개요
폼페병은 제2형 당원축적병(glycogen storage disease type II, GSD II)이라고도 불리는 상염색체 열성질환으로 acid-alpha-1,4-glucosidase (GAA)의 결핍과 연관돼 있는 진행성의 대사성 근질환이다. GAA 결핍은 글리코겐의 축적을 유발하고, 더 나아가 독성을 나타내 근육병을 야기한다. 폼페병은 발병 시기를 기준으로 1세 미만에 발생하는 영아형 폼페병(infantile onset Pompe disease, IOPD)과 1세 이후에 발생하는 후발형 폼페병(later onset Pompe disease, LOPD)으로 나뉘는데, 1세 이후라도 심장 합병증과 같은 전형적인 IOPD 증상을 보이는 경우 LOPD가 아닌 IOPD로 분류하기도 한다.

LOPD의 경우 심장의 병변 없이 천천히 진행되고 일반적으로 사지 근육 쇠약에 비해 호흡근 쇠약이 더 빠르게 진행되며 다양한 임상소견을 보이기 때문에 다른 근육병과 구분하기가 쉽지 않다. Alpha-glucosidase의 활성도가 정상인에 비해 IOPD는 2%, LOPD는 30% 밑으로 감소하게 되면 폼페병의 증상들이 나타나는 것으로 알려져 있다.

폼페병은 치료가 가능한 질환으로 치료제로 alglucosidase alfa가 사용되고 있다. 실제로 한 연구 결과에 따르면, alglucosidase alfa로 IOPD를 치료했을 때 심장 크기가 감소하고 근육 생검에서 공포(vacuole)가 줄어들며 전자현미경상 글리코겐이 감소한 것이 확인됐다(Pediatrics. 2009;124:e1116-25). Alglucosidase alfa로 LOPD를 치료했을 때 6분 보행 검사에서 걷는 거리가 증가하며 노력성 폐활량(forced vital capacity, FVC)이 감소하지 않고 유지되는 것은 이미 많은 연구를 통해 밝혀진 바 있다. 이처럼 치료법이 확립돼 있는 폼페병에서는 무엇보다 조기 진단이 매우 중요하다고 할 수 있다.

폼페병의 진단과 한계점
IOPD는 중증 심비대 또는 근육 생검에서 공포성 근병증(vacuolar myopathy)이 전형적으로 나타나므로 진단에 큰 어려움이 없으나 LOPD는 환자의 다양한 임상 및 병리학적 소견으로 인해 진단이 쉽지 않다. 최근에 보고된 LOPD의 비전형적 증례 중 초기 증상으로 중증 청력 소실이 나타나고 근육 쇠약과 근육 소모가 근위부보다 원위부에서 심한 경우가 있었으며 질환의 진행 과정 중 백색질뇌증과 내측두엽경화증을 보이는 경우도 있었다(J Neurol. 2015;262:968-78). LOPD 환자의 근육은 병변 부위와 정상 부위가 혼재돼 있기 때문에 근육 생검을 통한 병리학적 검사는 생검 위치에 따라 위음성 결과를 초래할 수도 있다. 따라서 궁극적으로 LOPD를 진단하기 위해서는 GAA 활성도를 활용하는 것이 효과적이며, 이를 위해 dried blood spot (DBS)을 사용하는 것이 가장 적합한 것으로 알려져 있다. 

현재 LOPD는 근육 쇠약을 포함한 호흡곤란과 무증상 hyperCKemia를 보이는 환자를 대상으로 근전도 검사를 시행하고 이후 DBS를 통해 GAA 활성도가 양성으로 확인된 환자에서 유전자 분석 또는 조직검사를 시행해 진단하고 있다. GAA 활성도를 측정하는 것은 매우 간편하고 경제적이며 최소 침습적이고 결과를 빠르게 확인할 수 있기 때문에 폼페병을 진단하거나 제외하는 데 중요한 선별검사법으로 활용되고 있지만 결과를 해석하는 데 주의가 필요하다.

혈액 검체에 특별한 처리 없이 GAA 활성도를 검사할 경우 maltase glucoamylase로 인해 위음성 결과를 초래할 수 있고, 시료의 질이 떨어지면 모든 효소 수치가 낮게 나올 수 있어 위양성의 위험성이 있다. Acarbose를 사용하여 maltase glucoamylase 효과를 줄이고, 다른 효소 활성도를 같이 확인하여 검체의 질을 확인함으로써 위음성, 위양성을 극복하려고 노력하고 있다. 그러나 가성 결핍(pseudodeficiency) 유전자의 발현으로 인해 GAA 활성도가 감소해 위양성 결과를 보일 수 있는데, 가성 결핍 유전자가 다른 돌연변이 유전자와 결합할 경우 GAA 활성도가 병적인 수준까지 감소하는 것으로 보고됐다. 이러한 유전자는 유럽에서는 보고되지 않았으나 국내를 포함한 일본, 대만의 연구에서는 정상인의 약 3.3~3.9%에서 발현되는 것으로 보고됐다. 결국 가성 결핍 유전자의 발현 빈도가 높은 아시아인에서는 진단이 더 복잡하고 유전자 분석 또한 단순하지 않다.

폼페병 선별검사 연구
2012년부터 2013년까지 근육 쇠약±호흡근 쇠약 소견을 보이는 환자, 근전도 검사를 통해 근육병이 확인된 환자를 포함해 아직 폼페병으로 진단되지는 않았지만 가능성이 높은 21명의 환자를 대상으로 선별검사를 시행한 결과 2명의 환자(9.25%)가 폼페병으로 진단됐다. 그 후 2013년부터 2014년까지 100명의 환자를 대상으로 진행된 연구에서는 근육병이 의심되나 명확한 진단은 되지 않은 환자중에서 1세 이후에 증상이 나타난 환자 중 LOPD 유사 임상 증상인 근위부 근육 쇠약±원위부 근육 쇠약, 축(axial) 근육 쇠약, 혀 근육 쇠약, 호흡곤란, 특발성 hyperCKemia 중 1개 이상의 증상을 보이는 환자를 포함했다. DBS와 백혈구를 이용해 GAA 활성도에 대한 생화학분석을 시행했는데, 4-MUG와 acarbose를 이용해 total GAA, net GAA, net GAA/total GAA 비율을 측정한 후 각각의 참고범위(reference range)를 기준으로 감소한 환자를 우선 선별했다. GAA 활성도가 낮아 폼페병 의심 환자로 선별된 환자 중 DNA 분석에서 변이가 발견될 경우 폼페병으로 확진했다<그림>.

 
선별검사 결과 DBS와 백혈구 모두에서 net GAA 활성도 또는 net GAA/total GAA 비율이 감소한 환자는 17명이었고, 이들을 대상으로 DNA 분석을 시행했을 때 병적 변이(pathogenic mutation)를 보인 환자는 3명이었으며 폼페병으로 최종 진단된 환자는 2명이었다. 폼페병으로 진단된 환자 2명의 임상 증상을 보면 1명은 호흡곤란이 초기 증상이었으며 다소 비대칭적인 근위부 우세 근육 쇠약을 보였고, 나머지 1명은 하지 쇠약이 초기 증상이었으며 대칭적인 근위부 우세 근육 쇠약을 나타냈다. 호흡곤란을 초기 증상으로 보인 2명의 환자는 앉은 자세에서의 FVC가 1,530 mL였고, 나머지 1명도 1,140 mL로 낮은 수치를 보였다. 2명의 환자에서 발견된 병적 변이는 c.1822C>T, c.2238G>C, c.546G>T, c.1316T>A로 확인됐다.

국내에서 진행된 LOPD 선별검사 연구 결과 2%의 진단율을 보여 다른 국가에서 시행된 LOPD 선별검사 연구 결과인 2.2~7.5%와 유사한 수치를 보였다. 가성 결핍 대립유전자(allele)의 빈도는 대만의 경우 정상인의 3.3%에서 나타났고, 일본의 경우 정상인의 3.9%에서 나타났다. 이번 연구에서는 G576S와 E689K homozygote가 6%에서 나타났고 GAA 위양성이 15명으로 확인됐다. 결론적으로 아시아인은 가성 결핍 대립유전자가 많고 DNA 분석은 시간과 비용이 많이 소요되므로 DBS와 백혈구 모두에서 net GAA와 net GAA/total GAA 비율이 감소한 환자를 선별검사 양성 기준으로 정한다면 위양성 비율을 낮출 수 있을 것으로 생각된다.


LOPED 연구: 후발형 폼페병(LOPD)의 조기 진단 및 치료의 중요성  

Dr. Massimiliano Filosto
University Hospital
Spedali CiviliItaly
"HyperCKemia 보이는 환자에
 폼페병 Screening해야"

폼페병에서 ERT의 효과
폼페병의 효과적인 치료법인 ERT에는 alglucosidase alfa가 사용되며 20 mg/kg 용량을 2주마다 1회 정맥 투여할 것이 권고된다. 현재까지 ERT 효과에 대한 많은 연구들이 진행됐다. 그 중 첫 번째 대규모 연구인 Randomized Study of Alglucosidase Alfa in Late-Onset Pompe’s Disease에서는 ERT가 폼페병 환자에서 증상 완화 효과를 보임을 입증했다. 총 90명의 환자를 ERT군과 위약군으로 나눠 78주 후 6분 보행 검사와 FVC측정 결과를 비교한 결과 기저치 대비 6분 보행 거리는 ERT군에서 25.13 m 증가한 반면 위약군은 2.99 m 감소했으며, FVC의 경우 ERT군은 1.20% 증가했지만 위약군은 2.20% 감소한 것으로 확인됐다(각각 p=0.03, p=0.006). 이탈리아에서 총 11명의 환자를 4년간 추적관찰한 Progress in enzyme replacement therapy in GSDII 연구 결과도 ERT군이 위약군 대비 6분 보행 거리와 FVC가 증가한 것으로 나타났다.

이 외 다양한 연구를 통해 ERT가 폼페병 환자에 있어 효과적인 치료법임을 입증했다. ERT는 시행하지 않았을 때와 비교해 사망률을 59% 낮추며, 8년간 ERT를 시행할 경우 환자의 생존 기간을 1년 정도 연장시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 만약 폼페병 환자가 치료를 하지 않는다면 근력과 호흡기능은 악화된다. 결국 ERT는 근력, 호흡기능 그리고 일상 생활 능력의 개선을 통해 폼페병의 효과적인 치료법으로써 자리매김하고 있다.

폼페병, 조기 진단과 치료가 중요
ERT는 휠체어를 사용하지 않는 경증 또는 중등증의 근육 쇠약을 보이는 환자에서 근육기능의 개선 효과를 나타내고, 호흡기능 개선 효과 역시 인공호흡에 의존하고 있지 않은 환자에서 나타내므로 너무 늦지 않은 적절한 시기에 치료를 시작하는 것이 무엇보다 중요하다. 한편 ERT는 고가이고 평생 동안 시행해야 하므로 무증상이거나 증상이 미미한 환자들을 대상으로 치료를 시행하는 것에 대한 논란은 아직 존재한다. 하지만 환자의 건강 상태가 양호할 때 치료를 시작해야 더 우수한 결과를 보이기 때문에 조기 치료의 중요성을 강조하는 의견이 우세하다.

폼페병의 자연 경과와 예후 인자에 대한 연구인 Clinical features and predictors for disease natural progression in adults with Pompe disease: a nationwide prospective observational study에 따르면, 시간이 경과함에 따라 환자의 근력은 약화되고 6%의 환자는 인공호흡에 의존하게 되는 것으로 나타났다. 또한 질환의 이환 기간이 짧거나 기저 상태가 좋았던 환자들 중 일부는 근력과 호흡기능이 악화되지 않았는데, 이는 질환의 경과 중 증상 악화가 시작되기 전 몇 년간의 안정기가 존재할 가능성을 나타내므로 조기 진단과 치료의 중요성을 시사한다.

이탈리아 다기관에서 시행된 연구 결과를 토대로 환자와 질환 상태에 따른 ERT의 치료 반응을 예측한 결과, 15년 이상의 질환 이환 기간이나 중증 호흡부전, 확연한 행동장애, 심각한 유전자형, 중증 근 섬유증, 다른 합병증을 동반한 경우 ERT의 치료 반응이 좋지 않았던 반면, 조기 진단된 환자에서 주로 나타나는 특징인 짧은 질환 이환 기간, 중등증 행동 장애, 경증 호흡부전, 심각하지 않은 유전자형, 최소의 근 섬유증을 보일 경우 ERT의 치료 반응이 좋은 것으로 나타났다. 즉, 치료에서 긍정적인 결과를 얻기 위해서는 조기 진단과 치료가 무엇보다 중요하다고 할 수 있다.

LOPED 연구에서 밝혀진 DBS의 유효성
Late-Onset Pompe Early Diagnosis (LOPED) 연구는 총 17개의 이탈리아 신경근육센터가 참여한 다기관 관찰 연구로 fluorometric technique과 tandem mass spectrometry의 두 가지 DBS 방법을 이용해 GAA 활성도를 평가했다. GAA 활성도는 두 번에 걸쳐 측정했고, 두 번 모두 양성으로 확인된 환자를 대상으로 생화학 평가와 유전자 평가를 진행했다. 연구 대상자는 5세 이상, hyperCKemia, 지대형 근육 쇠약(limb-girdle muscle weakness, LGMW) 환자를 포함했다. 1,051명의 환자 중 545명(52%)이 hyperCKemia만을 보였으며, 427명(40%)이 hyperCKemia와 LGMW를 함께 나타냈고, 79명(8%)은 LGMW만을 나타냈다. 연구 결과 30명(2.9%)이 첫 번째 DBS에서 양성 결과를 보였고, 그 중 21명이 재검사 후에도 양성 결과를 유지했다.

최종적으로 17명(1.6%)이 LOPD로 진단됐으며, 이 중 29.4%가 무증상의 hyperCKemia 환자였고, 64.7%가 hyperCKemia와 LGMW를 동반한 환자, 5.9%가 LGMW 환자로 나타나 hyperCKemia 증상 단독으로도  폼페병이 확진되는 결과를 보였으며, 무증상 hyperCKemia 환자군에 대한 폼페병 검사의 중요성이 입증됐다<표>.

 
근전도 검사 소견에서도 10명의 환자에서는 근원성(myogenic) 패턴이 발견됐지만 나머지 7명에서는 발견되지 않았다. 이는 근육 생검 또는 근전도 검사 소견 단독으로는 정확한 진단의 도구가 될 수 없고, 조기 진단에 있어 DBS가 핵심적인 역할을 한다는 것을 제시한다.
 
결론적으로 ERT를 이용한 폼페병 치료는 매우 효과적이기 때문에 무증상이거나 증상이 미미한 환자를 선별검사해 조기에 발견하고 치료하는 것이 필요하다. DBS를 이용한 선별검사는 신뢰도가 높고 비교적 쉽게 시행할 수 있으며 진단 과정에서 다음 단계로의 방향성을 제시하는 중추적 역할을 한다.


Q&A

Q: HyperCKemia 환자의 혈청 creatine kinase (CK) 수치는 어느 정도입니까?

A: LOPED 연구에서는 CK 수치가 300~2,000 U/L인 환자를 포함했습니다.

Q: LOPD로 최종 진단된 17명의 환자들은 모두 CK 수치가 300~2,000 U/L로 유지됐습니까?

A: 600~1,000 U/L 정도로 유지됐습니다.

Q: 폼페병으로 진단된 환자 중 가장 고령의 환자는 몇 세입니까?

A: HyperCKemia와 경증 근위부 근육 쇠약을 보인 78세 환자가 가장 고령의 환자였습니다. 이 환자는 보행이나 일상 생활에는 문제가 없었습니다.

Q: 정상 CK 수치는 70~250 U/L로 알고 있는데, 정상 CK 수치를 보이는 국내 폼페병 환자도 존재하는지요? 또 수치는 대개 어느 정도까지 증가하는지 궁금합니다.

A: 흔하지는 않지만 정상인 경우도 있었습니다. 제가 진료했던 환자 중 자매가 있었는데 언니는 CK가 700 U/L이었고, 동생은 200 U/L 이하로 정상이었습니다. 현재 7명의 환자가 저희 병원에서 치료를 받고 있는데 CK 수치가 가장 높았던 경우는 2,500 U/L였습니다. 결론적으로 정상 CK 수치를 보이는 폼페병 환자가 있을 수도 있으니 배제할 수는 없을 것 같습니다. 즉, 근육량을 우선적으로 고려한 후 CK 수치를 비교하는 것이 임상적으로 중요한 것 같습니다.

Q: 이상사례가 나타나 치료를 중단한 경우가 있었는지요? 또한 DBS의 진단적 민감도(diagnostic sensitivity)가 어느 정도인지 궁금합니다. DBS 검사에서 음성이 나온 환자들은 LOPD를 확실히 배제할 수 있는지요? 

A: 환자들 모두 치료에 이상사례를 보이지 않았기 때문에 치료를 중단해야 하는 경우는 없었습니다. 첫 번째 DBS 검사에서 몇몇의 위양성 환자가 있었고, 두 번째 검사에서도 마찬가지로 위양성 환자가 있었습니다. 위음성 결과에 관해서는 정확한 데이터가 없습니다. 그러나 개인적으로 DBS에서 음성 결과가 나왔더라도 임상적으로 LOPD가 의심된다면 근육 생검 등의 다른 검사를 지속해야 한다고 생각합니다. 

 정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자


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