새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin의 유효성·안전성
새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin의 유효성·안전성
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.03.25 10:23
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좌장 박성우
성균관의대 교수
강북삼성병원
내분비내과
좌장 이문규
성균관의대 교수
삼성서울병원
내분비대사내과
최근 '새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin의 유효성·안전성'을 주제로  가드렛®(Anagliptin) 런칭 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 성균관의대 박성우 교수와 이문규 교수가 맡았으며, 가톨릭의대 권혁상 교수와 서울의대 최성희 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.






패널 <왼쪽부터>
박근용 건양의대 교수·건양대병원 내분비내과
정인경 경희의대 교수·강동경희대병원 내분비내과
최영식 고신의대 교수·고신대복음병원 내분비내과













새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin

권혁상
가톨릭의대 교수
여의도성모병원
내분비내과
우리나라 당뇨병의 특성 및 치료 현황
대한당뇨병학회에서 건강보험공단 자료를 바탕으로 발표한 'Korean Diabetes Fact Sheet 2015'에 따르면 2013년 우리나라 성인의 당뇨병 유병률은 8%로 나타났으며, 2006년 이후 당뇨병 유병률은 지속적으로 증가하는 추세이다. 또한, 우리나라 제2형 당뇨병 환자의 약 50%가 이상지질혈증을 동반하고 있는 것으로 나타났다.

당뇨병 환자는 인슐린 저항성을 바탕으로 유리지방산(free fatty acids)이 간으로 과도하게 유입되면서 중성지방(triglyceride, TG)과 작고 조밀한 저밀도 지단백 콜레스테롤(small dense low-density lipoprotein cholesterol, sdLDL-C)이 증가하고, 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)은 감소하는 죽상경화성(atherogenic) 이상지질혈증이 특징적이다.
 
작년에 한국지질동맥경화학회에서 발표한 'Dyslipidemia Fact Sheet in Korea 2015'에서는 우리나라 30세 이상 성인의 47.8%가 이상지질혈증(고중성지방혈증, 저HDL-C혈증 및 고LDL-C혈증 중 한 가지 이상에 해당하는 경우)을 가지고 있는 것으로 나타났다. 고LDL-C혈증의 기준을 LDL-C 160 mg/dL 이상으로 적용할 경우 당뇨병 환자 10명 중 7명이 이상지질혈증을 동반하고 있으며, 고LDL-C혈증의 기준을 LDL-C 100 mg/dL 이상으로 적용할 경우 당뇨병 환자 10명 중 9명이 이상지질혈증에 해당된다.

심혈관질환은 당뇨병 환자 사망원인의 70%를 차지하기 때문에 당뇨병 환자의 생존율을 증가시키기 위해서는 심혈관질환을 예방하는 것이 중요하다. 결국 당뇨병 환자의 혈당뿐만 아니라 혈압과 지질 수치를 조절하는 것이 중요하다.

국민건강영양조사 자료를 바탕으로 한 'Diabetes Fact Sheet in Korea 2013'에 따르면 우리나라 당뇨병 환자 중 10%가 eGFR 60 mL/min 미만으로 정의된 만성 신장질환(chronic kidney disease, CKD) 환자에 해당되며, 27.3%가 미세알부민뇨(microalbuminuria) 양성인 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy) 환자에 해당된다. 'Korean Diabetes Fact Sheet 2015'에서는 우리나라 당뇨병 환자 중 1.2%가 말기 신장질환(end stage renal disease, ESRD) 환자에 해당하며, ESRD 환자의 38.8%가 제2형 당뇨병 환자인 것으로 기술하고있다.

Dipeptidyl peptidase (DPP)-4 억제제는 2008년 국내에 처음 출시된 이후 처방이 지속적으로 증가하여 현재는 3번째로 많이 처방되는 당뇨병 치료제이다. 대부분의 DPP-4 억제제는 metformin과 병용해 처방되고 있는데, 이는 metformin이 간에서 당신생(gluconeogenesis)을 억제해 공복혈당을 감소시키고, DPP-4 억제제가 식후혈당을 감소시키는 상호보완적인 기전을 갖기 때문이다. Anagliptin과 metformin을 병용할 경우 각각의 활성형 glucagon like peptide (GLP)-1 증가효과가 상승작용(synergistic effect)을 보이며, 이를 통해 공복혈당 및 식후혈당이 우수하게 조절된다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:883-94).

새로운 DPP-4 억제제 Anagliptin
Anagliptin은 복용 1시간 이내에 활성형 GLP-1 농도를 2배 이상 빠르게 증가시키고, DPP-4를 80% 이상 억제하는 효과를 보인다. Anagliptin은 대부분 신장으로 배설되지만, 크레아티닌 청소율(creatinine clearance rate, CrCl)이 30 mL/min 미만으로 감소되기 전까지는 혈중 최대 농도(Cmax)와 혈중 농도 곡선하면적(area under the curve, AUC)이 유의하게 증가되지 않기 때문에 100 mg 1일 2회의 표준 용량을 복용할 수 있다. 반면 CrCl 30 mL/min 미만의 ESRD 환자는 100 mg 1일 1회로 감량해야 한다(Diabetes Metab Syndr Obes. 2015;8:163-71).

Anagliptin은  vildagliptin과 같이 DPP-4와 공유결합을 형성하며, 동물실험에서 다른 DPP-4 억제제에 비해 DPP-8, DPP-9 등에 대한 낮은 선택성(selectivity)과 DPP-4에 대한 높은 선택성을 보여 이상사례 발생률이 낮을 것으로 기대된다.

Anagliptin 100 mg을 복용하면 DPP-4를 80% 이상 억제하는 효과가 12시간 유지되기 때문에 식사와 관계없이 100 mg 1일 2회 복용할 경우 24시간 동안 DPP-4가 80% 이상 억제된다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:847-58). 또한, 중등증(moderate) 간장애 환자에서도 용량 조절이 필요하지 않고, CYP450에 의해 대사되거나, CYP450을 저해하지 않기 때문에 다른 약물과의 상호작용을 우려하지 않아도 된다.

혈당 변동성의 중요성
과거에는 공복혈당, 식후혈당 및 당화혈색소가 glucose triad로 지칭되며 당뇨병 치료의 중요 목표였으나, 최근에는 혈당 변동성(glucose fluctuation)의 중요성이 강조되면서 이를 포함한 glucose tetrad가 당뇨병 치료의 목표로 자리잡았다(Diabetes Metab Res Rev. 2009;25:393-402).
 
당화혈색소 수치가 동일하더라도 혈당 수치의 변동 폭이 클수록 장기적인 합병증의 발생 위험도가 높은 것으로 알려져 있다(Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26:S9-S17). 식사 후 혈당 수치가 급격하게 증가하면 내피세포의 산화 스트레스(oxidative stress)가 증가하고 이는 심혈관 사건을 유발할 수 있다. 실제 내피세포를 정상혈당(90 mg/dL)과 고혈당(360 mg/dL)에 번갈아 노출할 경우 지속적으로 고혈당(360 mg/dL)에 노출한 경우보다 세포자멸사(apoptosis)가 현저하게 증가하는 것으로 나타났다(Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E924-30).
 
고령의 급성 심근경색 환자를 대상으로 혈당 변동 폭(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)이 주요 심장 관련 사건(major adverse cardiac event, MACE) 발생률에 미치는 영향을 분석한 결과, MAGE가 클수록 환자의 생존율이 낮은 것으로 나타났다.

또한, 당화혈색소가 6.5% 미만인 환자군과 6.5% 이상인 환자군 간 MACE 발생률은 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, MAGE가 3.94 mmol/L를 초과하는 환자군은 MACE의 발생률이 높은 것으로 나타났다(p=0.004, Cardiovasc Diabetol. 2013;12:33).

Anagliptin 100 mg을 1일 2회로 3일간 복용한 후 연속 혈당 모니터링(continuous glucose monitoring, CGM)을 실시한 결과, anagliptin을 복용하기 전에 비해 공복혈당, 식후혈당 및 야간고혈당이 모두 개선됐으며 24시간 평균 혈당과 MAGE가 감소하는 효과를 보였다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:859-69)<그림 1>. 

 

Anagliptin의 유효성과 안전성

최성희
서울의대 교수
분당서울대병원
내분비내과
췌장 베타세포 보호 및 Glucagon 감소효과
Glucokinase knockout 마우스에 anagliptin 저용량(0.05%)을 혼합한 고지방 식이를 10주간 시행한 결과, anagliptin 투여군에서 대조군에 비해 췌장 베타세포의 세포량이 증가하는 베타세포 보호효과를 보였다(Metabolism. 2013;62:939-51).

제2형 당뇨병 환자 121명을 대상으로 12주간 anagliptin을 투여한 후 glucagon 수치의 변화를 관찰한 2상 임상연구 결과, anagliptin은 위약에 비해 식후 glucagon 수치를 월등하게 감소시켰다.

Sitagliptin과 동등성 입증
국내에서 metformin 치료에도 당화혈색소 수치가 7.0~10.0%를 기록해 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 180명을 대상으로 다기관 3상 임상연구가 진행됐다.  대상자를 anagliptin 투여군(100 mg 1일 2회)과 sitagliptin 투여군(100 mg 1일 1회)으로 무작위 배정하여 24주간 metformin과 병용 투여한 결과 두 군 간의 당화혈색소 평균 변화량은 통계적으로 유의한 차이가 없었다(-0.85% vs -0.83%).

기저 당화혈색소 수치에 따른 하위군 분석 결과, 기저 당화혈색소 수치가 8.0% 이상이었던 환자의 경우 anagliptin 투여군이 sitagliptin 투여군에 비해 당화혈색소 개선효과가 더 우수한 것으로 나타났다(-1.50% vs -1.01%, Diabetes Obes Metab. 2015;17:511-5).

비만 환자에서의 효과
혈중 DPP-4 농도는 비만인 환자에서 높은 것으로 알려져 있다. 체질량지수(body mass index, BMI)에 따른 DPP-4 억제제의 효과를 메타분석한 결과, BMI가 높을수록 DPP-4 억제제의 효과가 더 약한 것으로 나타났다(Diabetologia. 2013;56:696-708). 하지만 BMI가 25 kg/㎡ 미만인 환자군과 25 kg/㎡ 이상인 환자군으로 나눠 anagliptin의 효과를 분석한 일본의 연구에서는 BMI가 높을수록 anagliptin의 당화혈색소 개선효과가 오히려 더 큰 경향을 보였다. 국내에서 진행된 3상 임상연구에서도 BMI에 따른 anagliptin의 당화혈색소 개선효과 차이는 관찰되지 않았다.

장기간 지속되는 혈당 개선효과
앞서 소개한 24주간의 anagliptin과 sitagliptin의 비교 연구가 종료된 후 94명의 환자를 대상으로 연장연구가 진행됐다. 추가적으로 28주간 anagliptin과 metformin을 병용 투여하여 총 52주간 관찰한 결과, 통계적으로 유의한 당화혈색소 감소효과가 52주째까지 유지되는 것으로 나타났다(Diabetes Obes Metab. 2015;17:511-5).
 
일본에서는 식사와 운동요법에도 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 151명을 대상으로 anagliptin 100 mg 1일 2회 식전 투여군과 식후 투여군으로 나눠 52주간 투여한 후 당화혈색소 개선효과를 비교한 임상연구가 진행됐다. 연구 16주 이후 혈당 조절이 불충분한 경우 anagliptin 200 mg 1일 2회로 증량했다.

연구 결과 식전 투여군과 식후 투여군 모두 52주째까지 통계적으로 유의한 당화혈색소 개선효과를 보였으며, 두 군 간 유의한 차이는 없었다. 기저 당화혈색소 수치에 따른 하위군 분석 결과, 기저 당화혈색소 수치가 높을수록 개선효과가 우수했고, 이러한 효과는 52주째까지 유지됐다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:733-44).  

Anagliptin의 병용요법
Sulfonylurea (SU) 제제 또는 thiazolidinedione (TZD)을 anagliptin과 병용 투여할 경우 단독 투여한 경우에 비해 당화혈색소가 각각 0.79%, 0.84% 감소하는 것으로 나타났다. 또한, α-glucosidase inhibitor (α-GI) 또는 인슐린을 anagliptin과 병용 투여할 경우 단독 투여한 경우에 비해 당화혈색소가 각가 0.95%, 0.82% 감소하는 것으로 나타났다(p<0.001, Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:745-50).
지질 수치 개선효과

52주간 anagliptin 100 mg을 1일 2회 투여한 일본의 임상연구에서 anagliptin은 LDL-C 수치를 통계적으로 유의하게 감소시켰다. 특히 기저 LDL-C 수치가 120 mg/dL와 140 mg/dL 이상인 환자에서 52주 후 LDL-C 수치가 각각 11.0%, 13.9% 감소했다(p<0.001)<그림 2>.

 
또한, 기저 TG 수치가 150 mg/dL 이상인 환자의 경우 52주 후 TG 수치가 16.1% 감소했다(p<0.001, Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:771-84). 국내에서 진행된 3상 임상연구에서 anagliptin을 24주간 투여한 결과, 기저 HDL-C 수치가 40 mg/dL 미만인 환자에서 HDL-C 수치가 4 mg/dL 증가했다(p<0.01).

신장애 환자에서의 안전성
Anagliptin은 eGFR 30 mL/min 이상인 중등증 신장애 환자에서는 감량이 필요하지 않으며, 중증(severe) 신장애 또는 ESRD 환자의 경우 100 mg 1일 1회로 감량해야 한다. 일본에서 eGFR 60 mL/min 미만의 중등증 신장애 환자를 대상으로 anagliptin을 투여한 임상연구 결과, 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 효능과 안전성을 보였다. 


Discussion

최영식: 1일 1회 용법은 환자의 복약 순응도 측면에서, 1일 2회 용법은 혈당 변동성 개선 측면에서 유리하다고 생각됩니다. 혹시 anagliptin을 1일 2회 복용하다 어느 정도 효과가 있으면 1일 1회 용법으로 변경해도 되는지 궁금합니다.
 
최성희: 입장에서는 1일 2회 용법보다는 1일 1회 용법을 선호하게 됩니다. 하지만 이미 metformin을 1일 2회 용법으로 복용하고 있는 환자가 많기 때문에 1일 2회 용법에 대한 큰 거부감은 없습니다. 혈당이 충분히 감소된 후에 anagliptin을 1일 1회 용법으로 변경하는 것에 대해서는 임상적 데이터가 없기 때문에 확실하게 말하기 어렵습니다.

권혁상: DPP-4 억제제는 단독요법보다는 metformin과 병용하며 사용하는 경우가 흔합니다. Metformin을 1일 2회 또는 1일 3회 용법으로 복용하는 경우가 흔하기 때문에 1일 2회 용법이 큰 단점은 아니라고 생각합니다.
 
박근용: 현재 대부분의 DPP-4 억제제가 1일 1회 용법으로 출시됐지만, 이 약제들이 과연 24시간 동안 지속적으로 DPP-4를 80% 이상 억제할 수 있을지 의문입니다. 비록 1일 2회 용법의 약제가 환자의 복약 순응도 측면에서 조금 불리할지도 모르지만, 24시간 동안 DPP-4를 80% 이상 억제할 수 있기 때문에 혈당 변동성 개선 측면에서 상당히 유리하다고 생각합니다. 그리고 실제 경험 상 1일 2회 용법까지는 환자들의 복약 순응도가 우수했습니다.

정인경:
Anagliptin은 혈당 변동성 개선효과가 우수하고 식사와 관계없이 복용할 수 있는 장점이 있습니다. 특히 지질 수치 개선효과도 있기 때문에 상당히 기대가 됩니다.

박성우:
Anagliptin의 지질 수치 개선효과에 대한 부연설명을 부탁 드립니다.

최성희:
예전부터 DPP-4 억제제가 ApoB48을 조절해 chylomicron의 생성을 억제하고, 이를 통해 TG를 감소시킨다고 알려져 있었습니다. Anagliptin은 TG 뿐만 아니라 콜레스테롤 대사에 관여하는 SREBP-2, SREBP-1c, acetyl-CoA carboxylase, fatty acid synthase 등에도 작용해 결론적으로 LDL-C 수치를 약 10 mg/dL 정도 감소시키는 효과를 보였습니다.

   정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자


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