최근 'NOAC의 출혈 문제 및 임상 경험'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 인하의대 나정호 교수가 좌장을 맡은 가운데 한림의대 김철호 교수, 서울의대 김범준 교수가 차례로 강연했고 이어 토론이 진행됐다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.

NOAC 사용 시 출혈 관련 이슈

심방세동 환자 치료 동향
기존 항응고치료에는 주로 warfarin이 사용됐으나 최근에는 직접 factor X 억제제, 트롬빈(thrombin) 억제제의 사용이 증가하고 있다. 과거 심방세동 환자를 조사했을 때 국제정상화비율(international normalized ratio, INR)이 잘 조절되는 환자는 15%에 불과했다(Arch Intern Med. 2000;160:967-73).

심방세동을 동반한 뇌졸중 환자는 CHA2DS2-VASc 점수와 HAS-BLED 점수를 통해 뇌졸중 및 출혈 위험을 비교한 후 항응고치료 여부를 결정한다. 특히 아시아인은 다른 인종에 비해 두개내(intracranial) 출혈 위험이 약 2배 높은 것으로 보고됐다(Lancet Neurol. 2010;9:167-76). 2012년 가이드라인에서부터는 신규 경구용 항응고제(new oral anticoagulant, NOAC)가 언급되기 시작했고, HAS-BLED 점수를 바탕으로 출혈 위험을 평가한 후 약제를 선택할 것을 권고하고 있다.

NOAC 관련 연구와 출혈 위험 평가
Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) 연구에 따르면 dabigatran 110, 150 mg 투여군과 warfarin 투여군 간의 주요 출혈에 차이가 없었다. 두개내 출혈은 dabigatran 투여군에서 유의하게 적었으며(p<0.001) 두개외 출혈은 유의한 차이를 보이지 않았다. 한편 소화기계 출혈은 dabigatran 150 mg 투여군에서 증가하는 경향을 보였다(N Engl J Med. 2009;361:1139-51, N Engl J Med. 2010;363:1875-6).

Rivaroxaban once-daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (ROCKET-AF) 에서도 동일한 결과를 보였다. Rivaroxaban 투여군은 warfarin 투여군 대비 주요 출혈에 차이를 보이지 않았고, 두개내 출혈은 감소했다. Rivaroxaban도 다른 NOAC과 마찬가지로 소화기계 출혈은 증가하는 것으로 보고됐다.

Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 연구에서 apixaban 투여군은 주요 출혈이 위험비(hazard ratio, HR) 0.69로 유의하게 감소했고(p<0.001), 두개내 출혈도 HR 0.42로 유의하게 감소했다(p<0.001). 두개외 출혈도 HR 0.79로 유의하게 낮았다(p=0.004). 주요 소화기계 출혈은 다른 NOAC과는 달리 warfarin 대비 증가하는 경향을 보이지 않았다(N Engl J Med. 2011;365:883-91)<그림 1>. 또 75세 이상 환자에서 사구체여과율에 따른 apixaban의 출혈 위험을 조사했을 때도 warfarin 대비 우월한 결과를 보였다(Eur Heart J. 2014;35:1864-72).

여러 무작위 대조군 연구(randomized controlled trial, RCT)를 대상으로 한 메타분석 결과 dabigatran 150 mg, apixaban 5 mg은 warfarin 대비 뇌졸중, 전신색전증 예방에 우월한 결과를 보였으며 주요 출혈은 dabigatran 150 mg, rivaroxaban 20 mg의 경우에는 증가했지만 apixaban 5 mg, dabigatran 110 mg의 경우 감소했다(Lancet. 2014;383:955-62). Network 메타분석에서도 dabigatran 150 mg, apixaban 5 mg이 warfarin 대비 뇌졸중, 전신색전증 위험이 낮았으며 비록 짝비교(pairwise comparison)이지만 apixaban 5 mg은 다른 NOAC과 비교했을 때 치료 효과의 유의한 차이가 없었다. 주요 출혈은 apixaban 5 mg, dabigatran 110 mg, edoxaban 60 mg에서 warfarin 대비 유의하게 발생이 적었고, 짝비교에서도 apixaban 5 mg은 dabigatran 150 mg, rivaroxaban 20 mg에 비해 유의하게 적게 발생시켰다(BMJ Open. 2014;4:e004301).

RCT에 참여한 개별 환자들의 데이터를 수집해 Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC)으로 직접(head to head) 비교한 결과 apixaban과 rivaroxaban은 효과의 차이를 보이지는 않았으나 주요 출혈 발생은 apixaban이 rivaroxaban에 비해 낮았다. 요약하면 여러 NOAC 중 apixaban 5 mg, dabigatran 150 mg이 뇌졸중, 전신색전증 예방 효과가 우월하며 apixaban 5 mg, dabigatran 110 mg, edoxaban 60 mg이 주요 출혈 감소 효과가 높다. 또 소화기계 출혈은 apixaban 5 mg, dabigatran 110 mg, edoxaban 30 mg에서 증가하지 않았다.
　
한편 고령, 저체중, 신장 기능이 저하된 환자에게는 NOAC 용량을 감량해야 하며, 다른 약제와의 상호작용, 소화기계 출혈의 과거력, 최근 수술한 병력, 혈소판 감소증, HAS-BLED 3점 이상 중 2가지 이상에 해당하면 감량을 고려해볼 수 있다.


실제 임상에서 NOAC의 경험

뇌졸중임상연구센터에서 2011년부터 2013년 11월까지, 뇌경색으로 확인된 환자들의 출혈 발생 여부를 건강보험공단 데이터베이스와 연계해 심각한 출혈 발생 여부를 확인했다. 뇌경색 환자 중 1년 이내에 수혈이 필요한 소화기계 출혈은 7%에서 발생했고, 뇌출혈이 약 2%에서 발생했다. 실제 환자 사례와 대조해 교차 검증할 필요가 있으나, 일단 출혈성 합병증이 상당히 많이 발생한다는 사실을 알 수 있는 데이터이다.

ESC 2015 업데이트
유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 2015는 apixaban의 실제 임상 경험을 바탕으로 한 연구들을 포함해 업데이트됐다. Apixaban이 warfarin에 비해 비열등한 효과를 가지면서 aspirin과 동등한 정도의 출혈을 가진 약제라 가정하고 여러 연구가 진행됐다.

이전에 warfarin을 사용하고 있지 않던 비판막성 심방세동 환자에서 warfarin, apixaban, dabigatran, rivaroxaban을 투여한 후 후향적으로 추적 관찰한 연구가 진행됐다. 총 29,000여 명이 참여했으며 3개월간 관찰했을 때 apixaban이 warfarin보다 주요 출혈 위험이 적었다(p=0.0180, Circulation. 2015;132:A18465).

ARISTOTLE 연구에서 80세 이상, 60 kg 이하, 크레아티닌(creatinine) 1.5 mg/dL 이상의 3가지 중 2가지 이상에 해당하면 apixaban을 2.5 mg으로 감량해 투여했을 때의 효과가 유효한지 확인한 연구가 진행됐다. 위 기준에 맞춰 2.5 mg을 투여한 환자는 ARISTOTLE 연구에서 4.6%에 불과한 반면 실제 임상에서는 전체의 1/4~1/3로 높았다. Warfarin을 투여했을 때는 위의 기준에 부합하지 않는 경우 2.5%, 1가지 부합하는 경우 4.8%, 2가지 이상 부합하는 경우 6.0%로 출혈 위험이 증가했다. 또 apixaban을 2.5 mg을 투여했을 때에도, 대조군 대비 출혈(1.7% vs. 3.3%) 및 색전(3.3% vs. 6.7%)의 위험이 감소하는 것으로 나타났다. 이는 실제 임상에서 용량을 결정하는데 지침이 될 것으로 보인다.

NOAC 선택에 대한 기준을 제시한 표에 따르면 apixaban은 출혈 위험이 높은 경우, 뇌졸중 환자의 2차 예방을 위한 경우, 신기능이 좋지 않은 경우에 도움이 된다고 언급하고 있다. 이때 상대적으로 두개내 출혈의 위험이 높은 동양인에서 더 좋은 효과를 보일 것이다<그림 2>.

한편 올해 dabigatran 해독제인 idarucizumab에 관한 결과가 발표됐고(N Engl Med. 2015;373:511-20), rivaroxaban과 apixaban의 해독제인 andexanet-α에 관한 연구도 발표됐다(N Engl J Med. 2015 Nov 11 [Epub ahead of print]). 실제로 해독 효과가 우수한 것으로 나타나 내년 상반기에 출시될 예정으로, 향후 부담 없이 NOAC을 사용할 수 있을 것이라 기대된다.  


Discussion

나정호: 일반적으로 항응고제의 항응고효과가 높을수록 출혈이 증가합니다. 비록 직접 비교 연구는 아니지만 rivaroxaban과 apixaban은 소화기계 출혈 발생에 차이를 보였는데, 이는 같은 factor X 억제제라도 복용 횟수에 차이가 있기 때문으로 보입니다.

김철호: NOAC 사용 시 최저치(trough)와 최고치(peak)를 고려해야 하며, 복용 횟수에 따른 차이는 존재합니다. 보통 1일 2회 복용하는 약제는 최고치를 줄여 출혈을 감소시키고 최저치는 상승시켜 효과를 높이는데, 순응도 측면에서는 불리해도 치료면에서는 유리합니다.

이영배: 심장내과에서는 NOAC과 aspirin 등을 병용하는 경우가 많습니다. 

김철호: 유럽 가이드라인에서는 스텐트를 삽입한 환자가 심방세동을 동반한 경우 aspirin을 중단하고 NOAC만 단독으로 사용할 것을 제시하고 있습니다. 개인적으로 많은 뇌졸중 환자가 병용하고 있으나 아직까지는 출혈보다는 NOAC에 대한 약제 순응도가 감소해 뇌졸중이 발생한 경우가 많습니다.

나정호: 스텐트를 삽입한 경우에도 NOAC만으로 충분하다는 말씀인지요?

김철호: 1년까지는 항혈소판제를 유지하고 그 뒤 중단하도록 권고하고 있습니다.

김범준: 아마 warfarin만을 사용하던 시기의 데이터를 고수하기 때문으로 보입니다. 재협착을 방지하는 것은 항응고보다는 항혈소판 효과라고 언급되기 때문에 많은 심장내과 선생님들이 저용량 NOAC과 항혈소판제를 병용해 유지하고 있습니다.

나정호: 저희는 NOAC을 사용하면서 항혈소판제 한가지를 유지하고 있습니다. 기계 판막 환자에서 dabigatran을 사용했을 때 부정적인 결과가 나왔습니다. 금속 표면에서는 warfarin 외의 다른 항응고제는 효과가 없다는 우려가 있기에, 스텐트 내피화 전까지는 불안합니다.

이영배: 과거 스텐트를 삽입한 환자가 심방세동으로 인한 뇌졸중으로 warfarin을 NOAC으로 변경하려고 하는데, 이미 aspirin, clopidogrel을 사용하고 있어서 일단 그대로 유지하고 있습니다.

박희권: 심근경색에서의 스텐트에서는 warfarin을 포함한 3제요법을 사용할 수 있다는 일부 보고가 있지만 아직 NOAC과 항혈소판제를 같이 사용할 때의 임상 데이터는 부족한 것 같습니다.

김범준: 저희 병원에서는 3개월까지는 항혈소판제 2제와 NOAC을 유지하되 그 이후는 의사의 자율에 따릅니다.

오형근: 항혈소판제 2제와 NOAC 병용요법에 대한 명확한 가이드라인이나 근거가 부족해 저는 항소혈판제 2제와 warfarin 병용요법을 선호합니다.

나정호: 기존 vitamin K 사용 시 회복하는데 일주일가량 소요됩니다. 새로 나온 해독제의 약력학은 어떤지 궁금합니다.

김범준: Andexanet-α는 아직 파악하지 못했습니다. 그러나 idarucizumab은 주입 30분 이내에 해독됐으며, dabigatran 재투여 시 최소 2시간 후에 효과가 나타납니다. 단 1회 주입을 할지 지속정주를 할지에 대한 논의는 필요합니다.

이경복: Apixaban은 1일 2회 복용이 용이한 환자에게 처방하는데, 그들은 상대적으로 출혈 가능성이 낮다고 생각합니다. 관찰 연구가 상대적으로 편향이 심한데 이를 그대로 받아들일 수 있는지 의문입니다.

유성욱: 처음 RCT 데이터를 가지고 처방하는 것과 지속적으로 개정이 된 다음에 처방하는 양상은 조금 달라질 수 있을 것 같습니다.

조아현: 45 kg 할머니에게 사용할 약제를 선택할 때 rivaroxaban은 체중에 관한 기준이 없지만 apixaban은 있기에 환자 선별에 도움이 된다는 느낌을 받았습니다. 

유성욱: Apixaban이 소화기계 출혈을 감소시키는 것이 눈에 띄었습니다. 합병증 발생 후 시작하는데 현재로써는 가장 강자라고 생각합니다.

이영배: Apixaban 적응증에는 체중, 크레아티닌 기준이 있습니다. 기존에 다른 약제를 사용하던 중 80세를 초과하는 경우 어떻게 하는지요?

나정호: 이상사례, 합병증 없이 유지가 될 경우 약제를 변경할 이유는 없습니다.

이경복: 메타분석과 Network 메타분석에서 NOAC 결과에 차이가 있는지요?

김철호: 메타분석에는 RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE 연구만 포함되고 edoxaban 연구는 포함되지 않았으나, Network 메타분석에는 과거 aspirin 또는 warfarin과 비교한 연구까지 모두 포함하고 있습니다.

오형근: NOAC은 다른 약물과의 상호작용이 warfarin 보다는 적지만 일부 약제와는 병용 시 주의가 필요합니다. 간이식 후 cyclosporin과 entecavir를 복용 중인 환자에서 심방세동으로 인한 뇌졸중이 발생한 경우 NOAC 투약을 피하고 있습니다.

김철호: Entecavir, cyclosporin, tacrolimus와 NOAC은 병용 금기입니다.

나정호: Dabigatran은 복용 시 소화불량을 호소하는 경우가 많은데 그 외 NOAC 사용 시 이상사례 때문에 사용하지 못한 경험 말씀 부탁드립니다.

박희권: 지속적인 질 출혈이 발생해 검사한 결과 암이 발견됐습니다.

유성욱: 정상 점막에서 NOAC이 출혈을 발생시키는 경우는 드물고 궤양성 출혈이 많습니다. 　

메디컬라이터부 mo@monews.co.kr

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