울산의대 교수
서울아산병원
호흡기내과
불응성 NTM 폐질환에서의 실험적 약제
울산의대 교수
서울아산병원
호흡기내과
Moxifloxacin: Moxifloxacin은 quinolone계 항생제 중 NTM에 대한 in vitro 효과가 가장 좋은 약제로, 불응성 NTM 폐질환에 많이 사용되고 있다. 한 연구에서 6개월 이상의 치료에도 실패한 Mycobacterium avium complex (MAC) 폐질환 환자에서 moxifloxacin을 사용했을 때 30%의 환자가 치료에 성공함을 보고했다(Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:2281-5). 하지만 moxifloxacin은 다양한 약제와 상호작용이 보고되고 있다. MAC의 경우 한 연구에서 쥐 모델에서 clarithromcyin과 길항작용이 있음을 보고했으나(Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:4071-6), 다른 연구에서는 clarithromycin과 ethambutol의 조합과 상승작용이 있음을 보고했다(Int J Antimicrob Agents. 2011;37:296-301). M.abscessus의 경우 subspecies abscesuss에서는 moxifloxacin이 azithromycin과 절반 정도 길항작용이 있으나 subspecies massiliense에서는 약 40%에서 moxifloxacin이 clarithromycin과 상승작용이 있음이 보고됐다(Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:3549-55).
Clofazimine: Clofazimine은 기존 나병 치료제로, 현재 MDR-TB에서 5군으로 분류돼 사용하고 있으며 최근 무작위 배정 연구에서 좋은 결과가 보고됐다(Clin Infect Dis. 2015;60:1361-7). 하지만 NTM에서 clofazimine의 치료효과에 대한 연구 결과는 많지 않다. 한 연구에서 보고된 MAC 환자에서 macrolide/ethambutol/clofazimine 조합의 치료 성공률은 87%였으나 초치료로 사용된 약제의 조합이기 때문에 불응성 NTM 폐질환에서 이 결과를 적용하기는 어렵다(CHEST. 2003;124:1482-6). Clofazimine은 NTM에서 많이 사용되는 주사제인 amikacin과 상승작용이 있다고 알려져 있어 NTM 균주에 따라서 67%에서 100%까지 상승작용을 나타냈다(Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:6324-7). 특히 M.abscesuss subspecies abscessus는 80%에서 상승작용이 보고됐는데, 아주 치료가 어려운 균임을 감안할 때 초치료에서도 clofazimine을 함께 사용하는 것을 고려해 볼 수 있다.
Bedaquiline: Bedaquiline은 MDR-TB 치료제로 사용되고 있으며 ATP 합성효소를 억제해서 치료 효과를 보이기 때문에 NTM에도 효과를 기대할 수 있다(Eur Respir J. 2015;45:1119-31). 치료에 실패한 NTM 환자 10명에게 bedaquiline이 포함된 요법으로 6개월간 치료했을 때 M.abscessus 환자 4명 중 1명에서, MAC 환자 6명 중 3명에서 비교적 좋은 효과를 보였다(CHEST. 2015;148:499-506).
Tigecycline: Tigecycline은 광범위 항생제로 쥐 모델에서 M.abscessus supspecies abscessus에 좋은 효과가 보고됐다(J Infect Dis. 2014;209:905-12). 52명의 rapid growing mycobacterium (RGM) 환자에서 tigecycline이 포함된 약제로 치료한 연구 결과가 발표됐다. 36명이 폐질환 환자였고, 이 중 80%의 원인균이 M.abscessus였다. 이 환자들에게 1개월 이상 tigecycline 포함 요법으로 치료한 결과 50% 이상에서 호전 양상을 보였다. 그러나 이 연구는 M.abscessus의 subspecies 구별이 되지 않은 연구라 해석에 제한이 있다. 또한 tigecycline 투여 후 1가지 이상의 이상사례를 경험한 경우가 94%에 달해 내약성이 좋지 않았다(J Antimicrob Chemother. 2014;69:1945-53).
Amikacin 흡입제: 흡입(inhaled) 항생제는 NTM 뿐 아니라 여러 폐질환, 특히 낭성 섬유증(cystic fibrosis, CF)에 주로 사용된다. 폐포의 대식세포에서 직접 작용하므로 효과가 뛰어나고 내성을 극복할 수 있는 장점이 있다(Ann Am Thorac Soc. 2014;11:425-34). NTM 폐질환에서 amikacin 흡입제에 대한 최초의 연구는 2007년에 발표됐고, macrolide에 내성이 있거나 내약성이 없는 6명의 MAC 환자에게 amikacin 흡입제를 2개월간 사용했을 때, 5명에서 호전 양상을 확인했다(BMC pul med. 2007;7:2-6). 그러나 치료에 불응한 M.abscessus 또는 MAC 환자 20명을 대상으로 한 최근 연구 결과 amikacin 흡입제를 포함한 치료를 했을 때 배양 음전된 경우가 1/4~1/5에 불과했다. 또 흡입제를 사용했음에도 불구하고 1/3에서 이독성, 신독성 등이 발생했다(Ann Am Thorac Soc. 2014;11:30-5).
NTM 폐질환의 최신 지견
인제의대 교수
해운대백병원
호흡기내과
병태생리
2013년 영국에서 M.abscessus의 유행이 발생했을 때 CF 환자 31명에서 배양된 균주의 유전자 분석을 실시해 병원 내 교차감염인 것으로 추정했다(Lancet. 2013;381:1551-60). 그러나 최근 연구에 따르면 환자 간의 감염은 있으나 병원 내 교차감염은 없는 것으로 밝혀졌다(Clin Infect Dis. 2015;60:1007-16).
면역억제 치료를 받는 경우 TB뿐만 아니라 NTM도 증가할 수 있다. 캐나다에서 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 67세 이상의 환자 56,000여 명을 대상으로 사례 연구를 진행한 결과 TB는 37명, NTM은 211명에서 발생했다. 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) 억제제를 투여 받는 경우 오즈비가 TB 5.04, NTM 2.19였고 투여 종료 후에는 위험이 증가하지 않았다. 고용량 스테로이드의 경우 TB 2.72, NTM 1.60이었고, hydroxychloroquine의 경우 TB 위험은 증가하지 않았지만 NTM의 위험은 증가했다. 그러나 연구에 참여한 환자들이 고령인 점을 감안해야 한다(Thorax. 2015;70:677-82).
진단
NTM 환자에게는 다른 세균성 감염이 발생하는 경우가 많다. 275명의 MAC 환자를 후향적으로 분석한 결과 methicillin sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), Pseudomonas, Aspergillus가 많이 동정됐다(BMJ Open Resp Res. 2014;1:e000050). MAC 환자에서 16S~23S rRNA 역전사 중합효소 연쇄반응(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)을 통해 9가지 종을 구분할 수 있었다. 기존의 NTM 동정과 비교해 항산균(acid fast bacillus, AFB) 양성 검체의 경우 83.8%의 민감도, 음성 검체의 경우 52%의 민감도를 보였으며 검사 소요 시간도 18일에서 2일로 단축됐다. 비용도 저렴해 향후 NTM 진단 및 치료가 빨라질 것으로 보인다(Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;79:43-8). 같은 방법으로 M.abscessus에서도 hsp65 RT-PCR을 시행했을 때 M.massiliense와 M.abscessus의 구분뿐 아니라 M.massiliense 1, 2형의 구분도 가능했다(BMC Infect Dis. 2015;15:325).
치료
2007년 미국흉부학회(American Thoracic Society, ATS) 가이드라인 준수 여부에 대해 설문조사한 결과 MAC, M.abscessus 치료 시 clarithromycin, azithromycin 사용 비율은 50%에도 미치지 않았으며, macrolide 단독치료를 하는 비율은 16%였다. 치료를 위해서는 우선 진료 지침을 잘 따르도록 해야 한다(Ann Am Thorac Soc. 2014;11:9-16). Clarithromycin/rifampin/ethambutol 치료 후 재발한 295명의 MAC 환자들을 대상으로 조사한 결과 침범된 폐엽이 많은 경우, 진단 후 치료시작까지 시간이 많이 소요된 경우 재발이 증가했다. 반면 6개월 이내에 객담이 음전된 경우는 재발이 적었다(Int J Tuberc Lung Dis. 2015;19:1239-45). 일반적으로 결절성(nodular) 기관지확장증에서 치료를 빨리 시작하는 것이 폐의 손상을 최소화해 재발 위험을 줄일 수 있는 것으로 보인다. 한편 70명의 NTM 환자에서 수술을 시행했을 때 수술 후 합병증이 15명에서 발생했다. 그 중 사망이 1명, 기관지흉막루가 5명에서 발생했다. 그러나 객담 음전율이 81%였고, 재발이 없었기에 불응성 NTM에서 수술도 고려할 수 있는 방법으로 보인다(BMC Infect Dis. 2015;15:76).
Discussion
| 패널 고유상 한림의대 교수·강동성심병원 호흡기알레르기내과 김이형 경희의대 교수·강동경희대병원 호흡기내과 신경철 영남의대 교수·영남대병원 호흡기알레르기내과 오진영 동국의대 교수·동국대일산병원 호흡기내과 최재철 중앙의대 교수·중앙대병원 호흡기알레르기내과 |
오진영: 결절성 기관지확장증형에서 치료를 빨리 시작하는 것이 좋다고 하셨는데, NTM 폐질환 환자에서도 빨리 치료를 시작하는 것이 좋은지요?
김선영: 연구에 포함된 환자가 NTM 진단 기준에 맞는 환자들입니다.
오진영: 실제 임상에서 NTM 폐질환 진단 기준에 맞으면 무조건 치료를 시작 하는 것이 좋은지요?
김선영: 진단부터 치료까지의 기간이 짧을수록 좋지만 정확한 기간이 정해져 있는 것은 아닙니다.
오진영: 외래에서 호흡기 증상도 보이고 균도 검출되는데 X선 검사상에선 경미한 이상만 보일 때 치료 시작 시기가 고민됩니다.
심태선: 그러나 재발률이 감소할지라도 합병증, 삶의 질 등 전체 지표에 대한 해석이 포함돼 있지 않으므로 조기 치료가 좋다고 결론 내리기 어렵습니다.
김이형: 재발은 균 음전이 된 후 새로운 균주의 획득(reinfection)으로 인해 발생하는 경우가 더 흔하므로 치료를 서두를 필요가 없습니다.
심태선: NTM 환자 중 결절성 기관지확장증, 부비동염(sinusitis) 환자가 많습니다. NTM은 병원성(virulence)이 낮아 쉽게 침범(invasion)이 되지는 않지만 만성 염증이 있을 경우 균이 쉽게 침범할 수 있습니다. NTM 자체의 치료보다는 이런 쪽을 먼저 대처해야 하고 이때 자발적으로 음성으로 전환되는 경우도 있습니다.
신경철: TB뿐만 아니라 NTM에서도 치료 시기 및 방법 등에 대한 지침이 나오면 좋을 것 같습니다.
심태선: NTM 환자 추적관찰 시 처음에는 미세하게 X선 결과가 변하지만 어느 수준 이상으로 악화되면 가속화되는 경우가 있습니다. 어느 수준에서 치료를 하고 수술까지 고려해야 하는지 애매합니다. NTM 자체의 사망률은 적지만 점차 늘어날 것으로 보입니다.
최재철: 저도 NTM 환자에게는 특별한 치료를 하지 않고 추적관찰합니다. 그러나 최근 5년 이상된 NTM 환자 30명 이상의 자료를 분석한 결과 전부 처음보다 진행돼 있음을 확인했습니다. 공동(cavity), 결절 등 구조적 변화가 발생할 수 있으므로 무조건 오래 기다리는 것에 회의가 듭니다.
심태선: 중증 부비동염 치료 후 흉부 사진이 호전되고 자발적 균 음전이된 경우가 있었습니다. 구조적 변화 전까지는 이런 인자들을 조정해서 호전시킬 수 있지 않나 추정해봅니다.
김이형: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) 변이가 NTM 폐질환의 위험인자로 알려진 바 있습니다. NTM이 동정됐을 경우 숙주의 어떤 요소가 NTM 폐질환을 발생, 악화시키며 질병 진행 속도에 영향을 주는지를 알아내는 것이 조기 치료가 필요한 환자를 확인하는 데 중요하다고 생각합니다.
심태선: 미국에서는 CFTR 변이가 있는 경우 M.abscessus의 위험인자입니다만 국내에는 보고가 적어 NTM을 설명하긴 어렵습니다.
김이형: NTM을 전문적으로 보는 의사들 사이에서도 약제의 조합 및 주사제의 사용 기간에 있어 많은 차이를 보이고 있습니다.
심태선: M.abscessus 환자를 모아 발표된 연구는 3개 있습니다. 이때 amikacin 주사제를 오래 사용하는 것이 효과가 좋았습니다. 그러나 amikacin 장기간 사용 시 고질소혈증, 이독성 위험이 증가합니다. 최근에는 M.massiliense에서는 짧게 사용해도 될 것이라 보입니다. 일찍 균 음전되는 경우 주사제를 포함해 6개월만 사용하고 치료를 끝내기도 합니다만 아직 확립된 내용은 없습니다.
김이형: 3가지 연구 모두 150명 이하의 환자를 대상으로 하고 있으며, 특히 약제의 사용 기간, 판정 기준에 차이가 있습니다. N수가 적을 경우, 메타분석을 고려해 볼 수 있는데, 연구들의 이질성이 커 쉽지 않아 보입니다.
심태선: 개별환자 자료(individual patient data, IPD) 메타분석이 진행되면 좋을 것 같습니다. 한편 발표 자료에 의하면 부부 간 감염이 된 경우가 있었는데, 사람 간 전파보다는 같은 환경에 있었기 때문이 아닌지요?
김선영: 조사 결과 환경요인은 아닌 것으로 확인됐습니다.
심태선: 일시적으로 균이 존재해 그 시기에 동시에 감염되고 사라졌을 가능성도 있습니다. 대부분 에어로졸(aerosol)을 통해 균이 들어가 감염돼 질병을 일으킵니다. 물론 사람 간의 전파가 불가능한 것은 아니나 그것보다는 환경의 영향을 크게 받을 것 같습니다.
김선영: BCG 접종이 필수가 아닌 국가에서는 우리나라 보다 NTM으로 인한 경부림프절염 빈도가 높습니다.
심태선: NTM은 50~60대에서 많이 발생합니다. 실제 젊은 층에서의 NTM은 드물며, 있어도 구조적 문제를 동반한 환자입니다.
고유상: 첫 발표의 6개 약제 중 선호하는 약제는 무엇인지요?
조경욱: Linezolid는 효과가 없는 것으로 생각되고 tigecycline은 데이터가 부족합니다. Bedaquiline은 MDR-TB에서 선택해서 사용하나 NTM에서 사용은 어렵습니다. 저는 불응성 MAC에는 azithromycin, moxifloxacin, clofazimine 등을 사용하고 있으나 내약성이 부족한 경우가 많아 사용과 중단을 반복합니다. M.abscessus에는 cefoxitin, imipenem, amikacin을 주로 사용합니다만, 여러 데이터를 볼 때 amikacin이 효과가 있는지는 의문입니다.
고유상: 얼마나 오래 사용하시는지요?
조경욱: M.abscessus에서 주사제는 최대한 오래, 최소 3~4주 사용합니다. 이때 cefoxitin, imipenem은 매일 투여하고, amikacin은 1주에 3~5회 투여합니다.
심태선: Amikacin 흡입제와 IV를 비교했을 때의 결과가 있습니까?
조경욱: NTM에서는 없는 것 같습니다.
심태선: 흡입제는 이상사례를 경감시키기 위해 주로 사용하는 것으로 보입니다. 실제 앞서 언급한 6가지 약제 모두 NTM에서 효과가 명확한 것은 없습니다. 연구 결과가 좋게 나왔더라도 TB처럼 NTM도 저절로 치료되는 경우가 있습니다.
김이형: 결절성 기관지 확장증 NTM 질환의 경우 진행 속도가 매우 느리지만, 효과적인 약제가 부족해 여러 항생제 복용으로 인해 발생하는 이상사례가 적지 않고, 재발도 흔하며 치료 결과가 결핵보다 좋지 않아 부득이 억제요법(suppressive therapy)을 목표로 해서 치료를 하게 됩니다. 따라서 치료에서 세균학적 음전뿐만 아니라 삶의 질 변화에 대한 평가 등이 중요한 평가척도가 돼야 합니다만 이에 대한 연구는 미비한 것 같습니다.
오진영: 고령에 동반질환이 있는 섬유공동형 MAC 폐질환 환자에게는 ethambutol, amikacin 등은 사용하지 못하고 rifampin과 clarithromycin 2제로만 치료하는 경우도 있습니다.
심태선: 저도 2가지 약제만 사용하게 되는 경우가 많습니다. 조절 가능한 약제는 조절하면서 위생치료(hygiene therapy) 등을 실시합니다. 2제 사용 시 macrolide, quinolone을 함께 사용할 경우 약제 내성을 유발하므로 사용하지 않고 macrolide와 ethambutol을 사용하는 경우는 있습니다.
오진영: 치료 중 질병이 악화되지는 않으나 균이 계속 양성일 때 언제까지 약제를 사용해야 할지 의문입니다.
심태선: 1년 이상 사용해도 균 음전이 안되면 일단 치료를 중단하고 이후 악화되면 새로운 약제의 조합으로 시도해 보기도 합니다. MAC에서 간헐적 치료(intermittent therapy)를 실패한 후 매일 치료(daily therapy)로 바꿨을 때 효과를 본 경우가 있으나 치료간격 변경으로 인한 것인지 다른 요인이 관여한 것인지 확실하지 않습니다. 다만 중증의 경우 매일 치료가 효과적일 수 있습니다.
김이형: Clarithromycin/ethambutol 2제 요법과 clarithromycin/ethambutol/rifampin 3제 요법의 차이가 있는지요?
조경욱: 일본에서 진행한 연구 결과 2제 요법이 3제 요법에 비해 이상사례도 적고 비열등한 것으로 나타났습니다.
심태선: 최근 미국에서는 MAC 치료 시 clarithromycin을 포함한 macrolide를 표준 치료제로 보고 있습니다.
Chairman’s Commentary
전체 Mycobacterium 중 NTM의 비율은 증가하고 있으며 아시아에서의 유병률도 증가하고 있습니다. 여전히 환경요인이 NTM 폐질환의 중요한 감염 원인이지만 사람 간의 감염도 보고되고 있습니다. 분자유전학적 검사 방법이 개발되면서 향후 NTM의 진단과 치료가 빨라질 것으로 보입니다. 기존 가이드라인의 준수도 중요하지만 아직까지 치료 약제나 기간에 대해 명확하게 정립된 부분이 없기 때문에 추가적인 연구가 필요합니다. 정리·메디칼라이터부