한림의대 교수
한림대성심병원 신경과
방오영 성균관의대 교수·삼성서울병원 신경과
박광열 중앙의대 교수·중앙대병원 신경과
김동억 동국의대 교수·동국대일산병원 신경과
이경열 연세의대 교수·강남세브란스병원 신경과
유경호 한림의대 교수·한림대성심병원 신경과
장대일 경희의대 교수·경희대병원 신경과
구자성 가톨릭의대 교수·서울성모병원 신경과
나정호 인하의대 교수·인하대병원 신경과
서우근 고려의대 교수·고대구로병원 신경과
심장색전성 뇌졸중의 예후
인제의대 교수
일산백병원 신경과
우리나라 43개 국립대학병원에 내원한 환자를 대상으로 조사한 결과에 따르면 2002년부터 2010년까지 한국에서 뇌졸중으로 등록된 환자는 약 46,000여 명이며, 그중 20%가량이 심장색전성 뇌졸중(cardioembolic stroke, CES) 환자인 것으로 나타났다. 한국에서 CES의 발생률은 2010년까지 점진적인 증가 추세를 보였다(Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:327-34).
아울러 전국 15개의 뇌졸중 임상연구센터(clinical research center for stroke, CRCS)에서 연구한 결과에 따르면 2008년 4월부터 2013년 11월까지 등록된 뇌졸중 환자 수는 27,000여 명이었으며 그중 CES 환자는 21%를 차지했고 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 약 19%는 심방세동을 동반하고 있었다(J Stroke. 2015;17:38-53).
MRI를 통한 뇌졸중 분류와 예후
2011년 7월부터 2013년 5월까지 등록된 6,624명의 허혈성 뇌졸중 환자를 MRI 결과를 이용해 Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) 분류에 따라 나누었다. 연구 결과에 따르면, 환자의 약 18.7%가 심방세동을 동반했으며 21.4%가 CES 환자로 분류됐다. 내원 시 측정한 미국 국립보건원 뇌졸중 척도(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) 상 비 CES 환자는 평균 4점이었지만 CES 환자의 경우 평균 8점으로 나타나 그 장애 정도가 더욱 심한 것으로 분석됐다. 뇌졸중 기왕력이 있는 환자는 24%를 차지했으며 이들의 NIHSS 점수는 처음 뇌졸중을 겪은 환자들보다 월등히 높았다(J Stroke. 2014;16:161-172).
2006년 4개 대학병원이 참여하고 1,233명이 등록된 전향적 연구가 진행됐다. CES 환자와 비 CES 환자에서 일상생활장애 정도(modified Rankin Scale, mRS)를 비교한 결과, CES 환자의 장애 정도가 비 CES 환자들보다 심각한 것으로 나타났으며 사망률 또한 높았다<그림 1>.
뇌졸중 발생 후 추적 관찰
CRCS에서 2008년 4월부터 2014년 11월까지 등록된 20,749명의 뇌졸중 환자를 대상으로 진행한 연구 결과에 따르면 CES 환자의 경우 그 외 CES 환자보다 예후가 더욱 불량했다. 아울러 뇌졸중 발생 후 1년 동안의 혈관 사건 추적 조사 결과, 전체 뇌졸중 환자에서 뇌졸중은 5.7%, 심근경색은 0.5%, 대혈관사건은 13.7%의 발생률을 나타냈다. 하지만 CES 환자를 하위 분석한 결과, 뇌졸중은 6.5%, 심근경색은 1.0%, 대혈관 사건은 20.3%의 발생률을 나타내 뇌졸중 중에서도 CES 환자는 뇌졸중 재발, 심근경색 발생 및 index stroke에 의한 사망을 포함한 주요혈관사건의 장기적 위험이 높았다.
Review of ENGAGE AF TIMI 48 Trial for Edoxaban (NOAC)
Integrative Stroke Imaging Center
NCVC
심방세동은 유형에 따라 발작성과 지속성으로 나뉘지만, 뇌졸중과 전신색전증의 누적 위험도는 모든 심방세동 환자에서 그 정도가 비슷하다. 이에 경구용 항응고요법은 지속성 심방세동 환자뿐만 아니라 발작성 심방세동 환자에게도 추천된다(J Am Coll Cardiol. 2007;50:2156). 현재까지 심방세동 환자에게 항응고요법으로 warfarin을 사용하는 것이 표준 치료로 여겨졌다. 하지만 일본에서는 치료 개시 후 1년 이내에 warfarin을 중단한 환자가 3만 명을 넘는 것으로 추정되며 이러한 복용 중단이 뇌졸중 재발률을 높이는 원인으로 여겨진다.
위험도 평가
심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증의 위험도를 평가할 때 CHADS2가 일반적으로 쓰이고 있다. 현재 가이드라인은 CHADS2 점수가 0~1인 심방세동 환자에게 경구용 항응고요법을 권고하지 않는다. 이 환자군에서 warfarin 투여 시의 임상적 유용성이 불명확했기 때문이다(Ann Intern Med. 2009;151:297). 하지만 이 환자군의 뇌졸중 위험 역시 간과해서는 안 된다고 생각한다.
관련 연구에서 CHADS2 점수가 0인 심방세동 환자의 뇌졸중 발생 위험은 연간 1.9%, 2점인 환자는 2.8%로 나타났으며 해당 코호트에서 저위험군은 50% 이상을 차지했다(JAMA. 2001;285:2864-70). 또한, 아시아의 심방세동 환자는 백인에 비해서 warfarin 투여와 관련한 두개내출혈의 위험도가 4.06배 더 높았다(95% CI 2.47-6.65, J Am Coll Cardiol. 2007;50:309-15). 신규 경구용 항응고제(novel oral anticoagulant, NOAC)는 warfarin에 비해 두개내출혈이나 주요출혈의 발생을 낮췄다는 점에서 저위험군 및 고위험군의 심방세동 환자에서 효과적이고 안전하게 사용될 수 있을 것이다(Lancet. 2014;383:955-62)
Edoxaban vs Warfarin
Effective aNticoagulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation (ENGAGE AF-TIMI 48) 연구는 21,105명의 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 고용량 또는 저용량 edoxaban의 1일 1회 투여가 뇌졸중이나 전신색전증 발생의 예방에서 warfarin 투여와 비교해 비열등함을 증명하기 위해 시행됐다. 피험자를 2.8년(중간값) 동안 추적 관찰했으며 1차 평가변수로 뇌졸중 혹은 전신색전증을 설정했고 edoxaban의 각 용량별로 warfarin 대비 비열등성이 검증됐다.
수정된(modified) intend-to-treat (mITT) 분석에 따른 1차 평가변수의 연간 발생 비율은 고용량 edoxaban 투여군, 저용량 edoxaban 투여군, warfarin 투여군이 각각 1.18%, 1.61%, 1.50%로 나타나 효능면에서 edoxaban의 비열등성이 입증됐다<그림 2>.
하위군 분석에 따른 주요출혈 발생률
피험자를 신장 기능, 연령, 체중에 따라 분류해 주요출혈의 연간 발생률을 분석한 결과 크레아티닌 청소율이 낮을수록, 연령이 높을 수록, 그리고 저체중일수록 주요출혈의 발생이 증가했다. 하지만, 저용량과 고용량 edoxaban 투여군은 모든 하위군에서 warfarin 투여군 대비 낮은 주요출혈 발생률을 나타냈다. Aspirin을 병용 투여하는 환자군에서의 주요출혈 발생률 역시 저용량 및 고용량 edoxaban 투여군에서 warfarin에 비해 낮게 나타나 edoxaban의 임상적 유용성이 기대된다.
동아시아 환자에서 Edoxaban과 Warfarin 비교
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에 참여한 동아시아인을 대상으로 하위군 분석이 시행됐다. 심방세동을 동반한 동아시아인 환자의 경우 1일 1회 저용량 및 고용량으로 투여했을 때 뇌졸중이나 전신색전증의 발생률에서 warfarin 대비 비열등성이 입증됐으며 특히, 고용량 edoxaban은 warfarin 대비 유의한 발생률 감소를 나타냈다(1.34% vs 2.62%, HR 0.53, 95% CI 0.31-0.90, p=0.02). 또한, 주요출혈의 경우도 저용량과 고용량 edoxaban 투여군이 warfarin 투여군보다 낮은 발생률을 보여 인종과 상관없이 동일한 유효성과 안전성을 입증했다.
Discussion
장대일: 현재 NOAC은 가격 측면이나 적응증과 관련해 적용에 제한이 따르지만 warfarin의 경우 사용 범위가 넓습니다. NOAC을 심질환 등에서 우선적으로 사용해야 함에도 앞서 언급한 이유로 인해 선뜻 사용하기 어려운데 어떻게 생각하십니까?
Nakagawara: 일본에서는 재발성 뇌졸중의 발생률이 꽤 높습니다. 일본 건강보험 정책상 환자를 장기간 관찰하는 것이 힘들어 warfarin 복용을 중단하는 사례가 많기 때문인 것 같습니다. 따라서 다소 가격이 높더라도 복약 편의성이 높은 NOAC을 사용하는 것이 오히려 비용을 절감할 수 있다고 생각합니다.
홍근식: ENGAGE AF-TIMI 48에서 warfarin 투여군의 목표치료범위 내 시간(time in therapeutic range, TTR)은 68.4%였습니다. 개인적으로 조사한 자료에 의하면 실제 임상에서 warfarin 복용 환자의 TTR이 45% 정도인 것으로 나타납니다.
이병철: 추적 관찰 간격은 어느 정도였습니까?
홍근식: 환자마다 그리고 조사한 기관마다 다양합니다만 일반적으로 3~4개월이었습니다. 일반적으로 1~2개월이 권고되며 이 기간이 지켜질 때 TTR이 높습니다. 그러나 실제 임상에서는 INR을 자주 측정하지 않기 때문에 TTR이 낮은 것으로 추정됩니다. 반면 ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서는 관찰 간격이 1~2개월이었기 때문에 TTR이 높게 나타났고 일본에서 진행된 연구의 대부분은 TTR이 80%에 육박한 것으로 알고 있습니다.
방오영: Edoxaban의 용량이 15, 30, 60 mg 등으로 세분돼 있습니다. 어떤 경우에 용량을 달리 처방합니까?
Nakagawara: 15 mg은 그다지 효과가 없고 단지 안전하기만 합니다. 신장 손상과 같은 용량 감소가 필요한 환자에게 30 mg을 처방하고 그 외에 용량 감소가 필요하지 않은 환자는 60 mg을 투여합니다.
나정호: Edoxaban 2상 연구의 사후 분석 결과, 30 mg 1일 2회 용법 보다 60 mg 1일 1회 용법에서 출혈의 이상사례 빈도가 낮게 나타났는데 혹시 그 이유를 아십니까?
Nakagawara: 그 이유는 아직 불분명한 것으로 알고 있습니다.
박광열: Edoxaban 용량을 결정하는 데 있어 뇌 영상 자료를 참고합니까?
Nakagawara: 뇌 영상과 관련된 자료는 없습니다만, 일본에서는 미세출혈이 의심될 때 30 mg 용량을 사용합니다.
이병철: NOAC 투여 시 환자의 신기능을 얼마나 자주 측정합니까?
김동억: 저는 신부전을 의심할만한 정황이나 근거가 없다면 6개월마다 측정합니다.
이병철: 고용량의 edoxaban 투여 시 장출혈 위험이 약간 증가하는 것 같은데 그 부분에 대해서 어떻게 생각하십니까?
이경열: 그 차이가 유의하긴 하지만 임상적으로 우려할 정도는 아닌 것 같습니다.
유경호: 뇌졸중 환자에게 NOAC의 처방 시기를 어떻게 정하시는지 궁금합니다.
장대일: 조기에 처방할수록 응고계에 잘 작용합니다. 저의 경우 조기 사용 시 편의상 30 mg 용량으로 사용합니다.
서우근: 뇌출혈이 의심스러운 상황에서는 어떻게 치료하시는지 궁금합니다.
구자성: 급성 CES 환자가 출혈이 의심되고 우려스러운 상황이라면 aspirin을 처방하기보다는 저용량 edoxaban을 투여하는 것이 훨씬 안전할 것으로 생각합니다. 2주간 저용량 edoxaban 사용하고 뇌 영상을 찍은 후 출혈이 없으면 표준용량 edoxaban을 사용하는 방법도 괜찮을 것 같습니다.