SGLT-2 억제제 다파글리플로진(제품명 포시가)이 전방위 당뇨병 관리전략으로서 입지를 구축해가고 있다. 올해 1월 1일부터 개정된 건강보험심사평가원 급여기준에 따르면 메트포르민, 설포닐우레아와 다파글리플로진을 포함한 3제요법도 급여가 인정된다. 최근 국내외 당뇨병 가이드라인에서 입지를 넓혀가는 SGLT-2 억제제의 위상을 확인할 수 있는 부분이다.

국내 급여기준, 가이드라인 권고사항 반영
기존 급여기준에서도 2제 병용요법 2~4개월 투여에도 당화혈색소(A1C)가 7% 이상인 경우 3제 병용요법을 시행하도록 했지만 메트포르민, 설포닐우레아와 다파글리플로진을 포함한 3제요법에서 1일 투약비용이 저렴한 약물 1개에 대해서는 환자가 비용을 부담한다는 단서를 달았었다. 하지만 이번 개정을 통해 다파글리플로진 3제요법에 대한 단서조항을 삭제했다. 즉 다파글리플로진 + 메트포르민 + 설포닐우레아 3제요법에 급여를 인정한 것인데, 심평원은 이에 대한 근거로 국내외 가이드라인과 관련 임상시험 등을 제시했다.

우선 가이드라인 관련 근거로는 미국임상내분비학회(AACE) 2013년과 2015년 가이드라인, 미국당뇨병학회(ADA) 2015년 가이드라인을 꼽았다. AACE 2013년 가이드라인에서는 3상임상 결과를 근거로 치료 알고리듬에 SGLT-2 억제제를 포함시켰고, 2015년 가이드라인에서는 단독요법부터 3제요법에 이르기까지 SGLT-2 억제제를 높은 우선순위로 권고하고 있다. 특히 2·3제 병용요법에서는 SGLT-2 억제제를 메트포르민 중심의 1차 치료전략에 가장 우선적으로 추가하도록 추천했다<그림>.

ADA도 2015년 유럽당뇨병학회(EASD)와의 공동 가이드라인에 메트포르민 단독요법 이후 2·3제 병용요법에 적용할 수 있는 약물로 SGLT-2 억제제를 추가했다. ADA는 SGLT-2 억제제가 체중감량 효과가 있고 저혈당증 위험도가 낮고 체중감소 효과가 있다고 평하며 메트포르민과의 2제요법, 메트포르민 + SGLT-2 억제제 + 설포닐우레아 등(티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 인슐린)의 3제요법을 권고했다.
한편 대한당뇨병학회도 2015년 진료지침 개정판 알고리듬에 SGLT-2 억제제를 추가, 단일요법부터 3제요법에 SGLT-2 억제제를 포함한 치료전략을 제시했다.

24·52주 임상 통해 혈당, 체중 및 혈압감소 효과·안전성 확인
다파글리플로진 + 메트포르민 + 설포닐우레아 3제요법의 효과와 안전성은 임상시험에서 확인된 바 있다. 먼저 심평원은 24주간 진행된 임상시험을 주요 근거로 꼽았다(Diabetes Care 2015;38:365-372). 이 연구에서는 메트포르민과 설포닐우레아로 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 다파글리플로진을 추가했을 때의 효과와 안전성을 평가했다. 대상 환자들은 A1C 7~10.5%였고, 무작위로 다파글리플로진 10mg/day군과 위약군으로 분류됐다.

24주 시점에서 평가한 결과 위약군 대비 다파글리플로진군의 A1C는 0.69%, 공복혈장혈당은 1.86mmol/L 감소했다. A1C 7% 미만에 도달한 환자의 비율도 다파글리플로진군 31.8% 대 위약군 11.1%로 차이를 보였다. 유해사건 발생률은 다파글리플로진군 48.6% 대 위약군 51.4%였고, 요로감염은 각각 6.4%로 동일했다. 메트포르민 + 설포닐우레아와의 3제요법에서 다파글리플로진 3상임상에서 나타났던 체중, 수축기혈압에 대한 혜택이 유지됐다는 부분도 눈여겨볼 부분이다.

체중의 경우 24주 연구에서 베이스라인 대비 다파글리플로진군은 2.7kg, 위약군은 0.6kg이 감소해 2.1kg의 차이가 있었다. 수축기혈압은 24주 연구에서 다파글리플로진군 4mmHg, 위약군 0.3mmHg 감소해 3.8mmHg의 차이를 보였다.

다파글리플로진 + 메트포르민 + 설포닐우레아 3제 병용요법의 52주 전략에 대한 근거도 확보돼 있다(Diabetes, Obesity and Metabolism 2015;17:1075-1084). 52주 연구에서도 메트포르민 + 설포닐우레아로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 219명을 다파글리플로진 10mg/day군과 위약군으로 무작위 배정했다.

52주 시점에서도 다파글리플로진군의 A1C 감소폭이 더 컸다(-0.8% vs -0.1%). 공복혈장혈당 변화에서도 일관된 경향을 보였다(-1.5mmol/L vs +0.6mmol/L). A1C 7% 미만에 도달한 환자 비율도 다파글리플로진군 27.3%, 위약군 11.3%로 유의한 차이를 보였다. 체중의 경우 52주 연구에서 베이스라인 대비 다파글리플로진군은 2.9kg, 위약군은 1kg이 감소해 2.18kg의 차이를 보였다.

전체 유해사건 및 중증 유해사건 발생률은 양군에서 유사했다. 전체 유해사건 발생률은 다파글리플로진군 69.7% 대 위약군 73.4%, 중증 유해사건 발생률은 각각 6.4% 대 7.3%였다. 요로감염도 10.1% 대 11%로 유사했다.

지질, 허리둘레, 베타세포 기능, 인슐린 저항성 등 혜택도
추가적으로 지질과 관련해 좋은 결과도 확인됐다. 24주 연구에서 LDL/HDL 비율은 다파글리플로진군에서 변화가 없었고, 공복 중성지방의 경우 12.6mg/dL 감소했다(위약군 3.9mg/dL 증가). 52주 연구에서도 일관된 결과가 보고됐다. LDL/HDL 비율은 2.5 감소(위약군 0.9 증가), 공복 중성지방은 8% 감소한 것으로 나타났다.

한편 52주 연구에서는 허리둘레, 베타세포 기능과 인슐린 저항성도 평가했다. 허레둘레는 베이스라인 대비 24주 시점에서 다파글리플로진군 2cm 대 위약군 0.3cm, 52주 시점에서 2.7cm 대 1.2cm 감소해 체중 관련 혜택을 확인했다. 베타세포 기능은 베이스라인 대비 24주 시점에서 다파글리플로진군은 13.1% 개선된 반면 위약군에서는 2.7% 감소했다. 52주 시점에서는 각각 +12%, -6.7%로 일관된 경향을 보였다.

인슐린 저항성은 24주 시점에 다파글리플로진군 -0.45 대 위약군 -0.18, 52주 시점에서 각각 -0.34 대  -0.08의 변화를 보여 위약 대비 다파글리플로진의 혜택이 큰 것으로 나타났다.