DPP-4 억제제 알로글립틴의 항죽상동맥경화 효과가 장기간 연구를 통해 입증됐다. Diabetes Care 2016;39:139-148에 게재된 일본 준텐도의학대학원 Hirotaka Watada 교수팀의 연구에서는 알로글립틴이 타 치료전략군 대비 좌우측 최대 경동맥내막중막두께(CIMT)와 평균 CIMT를 유의하게 감소시킨 것으로 보고됐다.

연구팀은 “이번 연구는 104주간 효과를 평가한 것으로 이전 알로글립틴 단기 연구에서 나타난 항죽상동맥경화 효과를 입증했고, 앞서 발표된 3개의 DPP-4 억제제 심혈관 아웃컴 연구결과와 다르게 혜택을 보였다는 점에서 의미가 있다”고 평했다.

심혈관질환 병력이 ‘없는’ 환자 대상
SPEAD-A(Study of Preventive Effect of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis)는 전향적 무작위 오픈라벨 이중맹검으로 진행된 다기관 임상연구다. 1차 종료점은 치료 104주 시점까지의 평균 CIMT 및 좌우측 최대 CIMT의 변화였다. 연구에서 CIMT를 종료점으로 설정한 부분에 대해서는 CIMT가 제2형 당뇨병 환자의 심혈관질환 및 죽상동맥경화증에 대한 중재전략의 대리표지자(surrogate maker)라는 점을 부연했다.

연구 디자인에서 Watada 교수는 대상환자들의 심혈관질환 병력 여부에 주목해야 한다고 강조했다. 앞서 발표된 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성 연구에서는 심혈관질환 위험은 높이지 않는 것으로 나타났지만 혜택은 입증하지 못했었다.

이에 대해 Watada 교수는 “앞선 연구들은 심혈관질환 동반자 또는 심혈관질환 고위험군을 대상으로 했고, 이미 치료받고 있던 약물에서 영향을 받았을 가능성을 배제할 수 없다”고 설명했다. 즉 죽상동맥경화증이 발현하기 전 초기 또는 조기에 중재전략을 시행했을 때 혜택을 기대할 수 있는 여지가 있다는 것. 이에 연구에서는 일본 내 11개 기관에서 심혈관질환이 없는 제2형 당뇨병 환자를 모집했다. 총 341명의 환자가 모집됐고 무작위로 알로글립틴군(172명)과 기타 치료전략군(169명)으로 분류됐다.

제1형 또는 2차적 당뇨병, 수술이나 중증 외상 전후 중증 감염, 심근경색증, 뇌내경색 또는 뇌졸중, 중등도~중증 신장기능부전, 중증 심부전, DPP-4 억제제 등 인크레틴 치료 또는 인슐린 요법을 받고 있던 환자는 배제했다. 최종 분석에는 각각 161명이 포함됐다. 베이스라인에서 양군의 평균 연령은 64.4세, 당뇨병 유병기간은 각각 9년과 8.2년이었고 고혈압, 이상지질혈증 동반률은 50%대로 유사했다. 

알로글립틴, 평균 및 최대 CIMT 유의하게 감소
CIMT 평가를 위한 경동맥 초음파 검사는 연구시작 시점, 52주 시점, 104주 시점에 시행했다. 104주 시점에서 주요 종료점인 좌우측 최대 CIMT는 알로글립틴군에서 유의하게 감소했다. 오른쪽 최대 CIMT는 알로글립틴 군에서만 감소했고(-0.026mm vs +0.005mm, P=0.022), 왼쪽 최대 CMIT 역시 알로글립틴군에서 큰 폭으로 감소했다(-0.045mm vs -0.015mm, P=0.013).

평균 CIMT는 52주 시점에서 알로글립틴군 -0.029mm, 대조군 -0.012mm, 104주에서는 각각 -0.026mm, +0.005mm 변화한 걸로 보고돼 알로글립틴의 일관된 효과가 나타났다.
2차 종료점으로는 혈당조절과 관련된 파라미터(당화혈색소, 공복혈장혈당, 면역반응 인슐린), 당뇨병성 신장병증, 지질 프로파일, 생물학적 지표 등을 평가했다.

A1C 변화에서도 알로글립틴의 혜택이 컸다. 알로글립틴군은 -0.3(±0.7)%, 대조군은 -0.1(±0.8)%였고 추가적인 저혈당증 발생은 없었다. 하지만 BMI는 알로글립틴군에서 0.3kg/㎡ 증가, 대조군에서는 0.3kg/㎡ 감소했다.

지질프로파일은 대조군과 큰 차이를 보이지 않았다. 총콜레스테롤은 알로글립틴군에서 2.2mg/dL, 대조군에서 3.5mg/dL 감소했고 LDL-C는 0.4mg/dL, 2.6mg/dL 감소, HDL-C는 2mg/dL 감소, 1.1mg/dL 증가했다. 중성지방은 1.3mg/dL, 5.5mg/dL 감소한 것으로 나타나 큰 차이를 보이지 못했다. 수축기 및 이완기혈압도 차이가 없었다.

장기간 지속효과 확인에 무게
연구팀은 알로글립틴이 평균 CIMT, 우측 및 좌측 최대 CIMT를 104주 시점까지 지속적으로 감소시켰다는 점에서 의미가 있다고 강조했다. “심혈관질환 병력이 없는 제2형 당뇨병 환자에서 알로글립틴이 죽상동맥경화증 진행을 예방하는 효과가 있다”고 정리하기에 충분한 근거가 된다는 것이다.

당뇨병 약물이 CIMT에 혜택을 보인 사례는 이전에도 보고된 바 있다. 티아졸리딘디온 계열 약물인 피오글리타존은 24주 임상에서 유의한 효과를 보였고, 다른 DPP-4 억제제인 시타글립틴과 빌다글립틴도 단기간 임상에서 CIMT 진행을 감소시킨 것으로 보고된 바 있다.

하지만 연구팀은 피오글리타존은 다른 임상을 통해 이를 확인한 적은 없었고, 시타글립틴 및 빌다글립틴 임상은 대조군이 없었다는 점을 지적했다. Watada 교수는 “단기 임상에서는 만성 염증 및 내피손상 마커를 감소시킨 것으로 나타났지만, 장기간 연구에서는 혜택이 없었다”며 이번 연구의 의미를 강조했다. 또 같은 맥락에서 “혈관벽의 국소 염증 및 산화 스트레스는 DPP-4 억제제의 비혈당의존성 항죽상동맥경화성 효과를 평가하는데 도움이 될 수 있다”고 덧붙였다.

한편 104주 시점에서 알로글립틴군의 A1C가 0.3% 감소됐다는 점에도 무게를 뒀다. 연구팀은 “A1C 0.3% 강하 수치는 알로글립틴 및 다른 DPP-4 억제제의 임상시험 결과와 동등한 수준”이라고 설명했다.
또 “베이스라인에서 환자들의 혈당이 적절히 조절되고 있었다는 점을 고려할 때 연구에서 보고된 A1C 0.3% 강하는 유의한 수치고, 저혈당증 위험증가 없이 혜택을 보였다는 점도 눈여겨볼 만하다”고 부연했다. 단 A1C의 차이와 CIMT 감소와는 연관성이 없었다.