좌장 신동구
영남의대 교수
영남대병원
순환기내과
좌장 김종성
울산의대 교수
서울아산병원
신경과
최근 '심방세동 환자의 항응고 치료'를 주제로 좌담회가 개최됐다. 영남의대 신동구 교수, 울산의대 김종성 교수가 좌장을 맡은 가운데 Robert P. Giugliano 교수, 연세의대 정보영 교수가 차례로 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.







Edoxaban의 주요 임상 결과

Prof. Robert P. Giugliano
Brigham and Women’s Hospital
USA
"Edoxaban, Warfarin보다
 주요 장기 출혈 적어"

ENGAGE-AF TIMI 48
연구 설계
The Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation (ENGAGE AF)-TIMI 48 연구는 새로운 경구용 항응고제(new oral anticoagulant, NOAC)와 warfarin을 비교한 임상시험 중 최대 규모로 최장 기간 진행된 연구이다.

최근 12개월 내에 심방세동 발생이 기록되고 congestive heart failure, hypertension, age =75, diabetes mellitus, stroke (CHADS2) 점수가 2점 이상으로 중등증~중증의 뇌졸중 위험도를 나타낸 환자 21,105명을 warfarin 투여군, 1일 1회 edoxaban 60 mg 투여군, 1일 1회 edoxaban 30 mg 투여군으로 1:1:1 무작위 배정해 이중 맹검, 이중 위약 방식으로 진행했다.

추적기간의 중간값은 2.8년으로 환자년수(patient-years) 60,000에 해당하며, 유효성의 1차 평가변수는 뇌졸중 혹은 전신색전증(systemic embolic event) 발생, 안전성의 1차 평가변수는 International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 기준에 따른 주요 출혈로 설정했다(Am Heart J. 2010;160:635-41, New Engl J Med. 2013;369:2093-104).

크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CrCl)이 30~50 mL/min으로 중등증의 신기능 저하가 있거나 체중이 60 kg 이하 혹은 verapamil, quinidine 등 강력한 P-glycoprotein (P-gp) 저해제 복용 시 edoxaban 용량을 50% 감량했고, 무작위 배정 이후에도 환자 상태에 따라 용량을 조절했다. 최종적으로 edoxaban 60, 30, 15 mg에 대한 연구가 이뤄져 NOAC 중 가장 넓은 용량 범위로 심방세동에 대한 연구가 진행됐다(Am Heart J. 2010;160:635-41, Thromb Haem. 2012;107:925-34).

임상시험 대상자는 전 세계 46개국 1,393개 센터를 통해 등록됐으며 한국인 환자 230명도 포함됐는데, 그중 99.6%가 투약을 받았고 99.5%는 추적관찰을 완료, 99.1%는 최종 방문(혹은 사망)한 것으로 기록됐으며 투약을 중단한 환자는 1년당 8.8%, 시험 참여 중단에 동의한 환자는 0.9%에 불과해 연구가 질적으로 매우 높은 수준임이 입증됐다. 또한, time in therapeutic range (TTR) 중간값은 68.4%로 NOAC 연구 중 가장 높은 수치를 보였다(New Engl J Med. 2013;369:2093-104).

연구 결과
ENGAGE-AF TIMI 48 연구 결과, 치료 기간(on-treatment) 동안의 뇌졸중 또는 전신색전증 발생률이 edoxaban 60, 30 mg 투여군 모두에서 TTR 68.4%로 잘 관리된 warfarin 투여군 대비 비열등함을 나타냈는데 특히 edoxaban 60 mg 투여군은 warfarin 투여군보다 유의하게 우월했다(p=0.017). 전체 기간(overall) 동안의 결과에서는 edoxaban 30 mg이 warfarin보다 열등함으로 나타났지만 통계적으로 유의하지 않은 결과였다. 또한 edoxaban 60, 30 mg 투여군 모두 warfarin 투여군보다 치료 기간 동안의 출혈 발생률이 낮아 안전성 측면에서 edoxaban의 이점이 나타났다(p<0.001).

출혈성 뇌졸중, 사망 또는 두개 내 출혈 등도 edoxaban 투여군에서 warfarin 투여군보다 낮게 발생했고, 허혈성 뇌졸중에 대해서는 edoxaban 60 mg과 warfarin이 유사한 결과를 보였으나 edoxaban 30 mg은 warfarin보다 효과가 좋지 못한 것으로 나타났다. 순이득(net clinical outcomes)을 분석한 결과에서는 edoxaban 60, 30 mg 투여군 모두 warfarin 투여군보다 뇌졸중, 전신색전증, 사망, 주요 출혈 등의 발생 위험도가 낮아 이점을 보였다. 심각한 이상사례 발생률이나 간기능 이상 지표는 edoxaban 투여군과 warfarin 투여군이 유사한 것으로 관찰됐고, 임상시험 종료 후 다른 항응고제로 전환 시 뇌졸중 혹은 전신색전증, 출혈의 발생률도 두 군이 유사한 수준이었다(N Engl J Med. 2013;369:2093-104).

ENGAGE-AF TIMI 48 하위분석
동아시아 환자
ENGAGE-AF TIMI 48 연구에는 한국, 중국, 일본, 대만, 인도 등에서 참여한 총 1,943명의 동아시아 환자가 포함됐는데, 다른 지역 환자에 비해 여성 환자 비율과 평균 체중이 작다는 특징이 있었고 신장애로 인한 감량 투여 비율도 높았지만 체중 60 kg 이하로 감량 투여한 환자 비율이 다른 지역 환자의 4배 정도에 달했다. 동아시아 환자에서 edoxaban 60 mg은 warfarin 대비 뇌졸중 또는 전신색전증을 47%나 감소시키는 뛰어난 효과를 나타냈고, edoxaban 30 mg은 warfarin과 유사한 효과를 나타냈으며, 안전성에 있어서는 edoxaban 60, 30 mg 모두 warfarin 대비 주요 출혈을 감소시켜 이점을 보였다<그림 1>. 2차 평가변수에 대해서도 다른 지역 환자 분석 결과와 유사하게 edoxaban이 효과적인 것으로 나타났다.

 
Edoxaban 용량별 효과
임상시험 29일째에 측정한 edoxaban의 혈중 최저농도(trough concentration)는 용량 감량이 없었던 60 mg 투여군에서 48.5 ng/mL, 30 mg 투여군에서 24.5 ng/mL였고, 감량한 60 mg (→30 mg) 투여군에서는 34.6 ng/mL, 감량한 30 mg (→15 mg) 투여군에서는 16.0 ng/mL로 실제 투여 용량과 최저농도는 비례 관계인 것으로 나타났으며 항 Xa인자 효과도 유사한 양상을 나타냈다. 그런데 감량하지 않은 edoxaban 60 mg 투여군의 경우 환자별로 혈중 최저농도가 45.8 ng/mL까지 차이가 나는 등 혈중 최저농도는 환자 특성에 따라 변동성이 매우 크게 나타났다.

Edoxaban은 신장애로 인한 감량 시에도warfarin 대비 효과는 유지하면서 안전성은 오히려 더 개선시킨 것으로 나타났다. 또한 edoxaban의 혈중 최저농도가 증가할수록 주요 출혈 위험은 다소 가파르게 증가하는 반면, 뇌졸중 혹은 전신색전증 발생은 보다 완만한게 감소하고 두개 내 출혈은 농도에 상관없이 일정하게 발생하는 것으로 나타났다.

사망 및 출혈
Edoxaban 60, 30 mg은 모두 warfarin 대비 심혈관계 사망을 감소시켰는데, 심혈관계 사망 중 가장 흔히 발생하는 돌연심장사와 치명적인 심부전에 대해서 edoxaban 60, 30 mg 투여군과 warfarin 투여군이 유사한 결과를 보였고, 치명적인 허혈성 뇌졸중에 대해서도 두 약물이 유사한 효과를 나타냈다. 다만 edoxaban 30 mg 투여군에서 치명적인 허혈성 뇌졸중 발생 환자 수가 더 많았다.

치명적 출혈이 발생한 환자 수는 edoxaban 60 mg 투여군이 warfarin 투여군의 1/2 정도, edoxaban 30 mg 투여군은 2/3 정도로 치명적 출혈에서 edoxaban의 이점이 나타났다. 즉, edoxaban은 치명적 출혈을 감소시켜 심혈관계 사망을 줄이는 것을 알 수 있다. 치명적 출혈은 80% 정도가 두개 내 출혈 때문인데, 이러한 치명적 출혈과 사망에 기여하는 출혈을 더해 사망과 관련된 출혈을 분석했을 때 edoxaban 60, 30 mg 투여군은 warfarin 투여군 대비 발생건수를 절반 정도로 감소시킨 것으로 나타났다.

고령 환자
65세 미만의 젊은 환자, 65~74세의 신중년 환자, 75세 이상의 고령 환자에서 edoxaban 60, 30 mg은 뇌졸중, 출혈 등의 위험비가 일정해 동일한 유효성 및 안전성을 나타냈으며, 1차, 2차, 3차의 순이득 결과로 관찰한 절대적 유익성은 고령 환자에서 더 크게 나타났다.

신장애 환자
환자를 CrCl 50 mL/min을 기준으로 나눴을 때, edoxaban은 신장애와 상관없이 warfarin 대비 뇌졸중 또는 전신색전증, 주요 출혈, 사망을 감소시켰다. CrCl을 좀 더 세분화해 10개의 범위로 나눠 분석한 결과, 뇌졸중 또는 전신색전증에 대해서는 CrCl 80 mL/min 정도까지 edoxaban이 유리하고 그 이상에서는 warfarin이 유리한 것으로 나타났으며, ISTH 주요 출혈에 대해서는 모든 범위에서 edoxaban이 warfarin보다 유리한 것으로 나타났다. 뇌졸중, 색전증, 주요 출혈 및 사망을 더한 순이득 결과에서도 edoxaban은 warfarin 대비 우수한 결과를 나타냈다.

위장관계 출혈
Edoxaban 60 mg 투여군은 warfarin 투여군보다 주요 위장관계 출혈 발생률이 높고, edoxaban 30 mg 투여군은 warfarin 투여군보다 출혈 발생률이 낮은 것으로 관찰됐다. 그러나 수술, 혈압상승제, 수혈 등을 필요로 하는 생명을 위협하거나 치명적인 위장관계 출혈의 발생률은 edoxaban 60, 30 mg 투여군 모두 warfarin 투여군보다 낮았다.

출혈의 중증도를 좀 더 세분화해 수술, 수혈, 입원, 헤모글로빈 수치 5 g/dL 이상 감소, 영구적인 투약 중단이 필요한 경우 및 그 외의 경우로 관찰했을 때, edoxaban 60 mg 투여군은 warfarin 투여군 대비 수술 위험을 63% 감소시켰으며 edoxaban 30 mg 투여군은 입원, 헤모글로빈 수치 감소, 영구적인 투약 중단 위험을 40~50% 정도 감소시키는 것으로 나타났다.

그 외의 경우, 즉 중증도가 낮은 위장관계 출혈에 대해서는 edoxaban 60 mg 투여군이 warfarin 투여군보다 오히려 높은 발생률을 나타냈다.

동아시아 환자와 그 외 지역 환자에서 치명적 출혈, 두개 내 출혈 및 치명적인 두개 내 출혈에 대한 edoxaban 60, 30 mg 투여군의 warfarin 대비 효과가 유사하게 나타났는데, 위장관계 출혈에 대해서는 동아시아 환자만이 edoxaban 60, 30 mg 모두 warfarin 대비 효과가 있었고 그 외 지역환자에서는 edoxaban 60 mg은 오히려 위장관계 출혈을 warfarin보다 증가시키는 것으로 나타났다. 즉, 동아시아 환자에서 특히 edoxaban의 안전성이 우수하다는 것을 알 수 있다. 


출혈 위험이 높은 심방세동 환자에서 최적의 항응고요법

정보영
연세의대 교수
세브란스병원
심장내과
"경구용 항응고제 투여 시
 두개 내 출혈 환자 생존율 높여"

심방세동의 국내 역학
2004~2013년의 건강보험 표본 코호트 자료에서 심방세동 관련 입원환자 수는 10년간 약 4배 증가해 현재 유병률은 1.4~1.5% 정도이고 전체 의료비 및 입원비 또한 증가 추세인 것으로 나타났다.

뇌졸중 예방을 위해 주로 warfarin과 aspirin이 사용되는데, aspirin 사용 환자 수는 약간 증가하는 추세이나 warfarin 사용 환자 수는 전체 심방세동 환자의 1/4 정도로 실제로 사용해야 할 환자 수보다 적어 환자 교육 등이 부족한 것으로 보인다.

만성 신질환
중등증의 만성 신질환(chronic kidney disease, CKD)이 동반된 심방세동 환자에서 NOAC이 warfarin 대비 뇌졸중 또는 전신색전증, 출혈의 위험을 감소시키는 효과가 더 큰 것으로 나타났는데(Nat Rev Nephrol. 2012;8:569-78), 투석을 필요로하는 환자에서는 오히려 출혈 위험을 높이는 것으로 나타났다(Circulation. 2015;131:972-9).

따라서 심방세동이 동반된 CKD 제3기 및 제4기 환자에서는 NOAC과 warfarin이 모두 권고되고 있으나, 투석을 필요로 하는 말기 신질환(end-stage renal disease, ESRD) 환자에서는 NOAC보다는 warfarin을 통한 2차 예방이 권고되고 있다(Nat Rev Nephrol. 2012;8:569-78).

위장관계 출혈 및 두개 내 출혈
위궤양 병력이 있는 심방세동 환자 430명을 대상으로 경구용 항응고제 투여의 효과를 분석한 결과, 경구용 항응고제 투여 시 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular events, MACE)은 감소한 반면 주요 출혈은 증가하는 것으로 나타났는데, MACE와 주요 출혈을 더한 복합사건(composite events)은 INR이 잘 조절된 TTR 60% 이상에서 감소하는 것으로 나타나 warfarin 투여 시 추적관찰 및 INR 조절이 중요하다는 것을 알 수 있다(Am J Cardiol. 2012;110:373-7)<그림 2>.

 
또한 일부 NOAC은 warfarin 대비 위장관계 출혈 위험을 증가시키는데, 저용량의 edoxaban과 apixaban은 위장관계 출혈 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다. 덴마크에서 발표된 연구에 따르면 두개 내 출혈이 동반된 심방세동 환자에서 항혈전 치료를 하지 않거나 항혈소판제를 투여할 때보다 경구용 항응고제를 투여할 때 생존율이 높았다.  경구용 항응고제는 허혈성 뇌졸중 또는 전신색전증, 사망 등의 발생 위험을 감소시켰으며, 두개 내 출혈의 재발 위험은 단기 투여 시에는 감소시켰으나 장기 투여 시에는 오히려 증가시켰고 항혈소판제가 유리한 것으로 나타났다(Circulation. 2015;132:517-25).

간장애 및 암
약 350명의 간경화 환자에 대한 연구를 별도로 진행한 결과, 경증 간경화의 경우에는 일반적인 심방세동 환자의 항응고제 치료 시와 큰 차이를 보이지 않았으나 중등증 이상의 간경화에서는 항응고 치료 시 치료초기부터 주요 임상사건 관련 생존율이 더 감소하는 것으로 나타났다(Int J Cardiol. 2015;180:185-91). 현재 NOAC의 경우, Child-Pugh B 및 C인 간질환에 사용 금기이다(Clin Pharmacokinet. 2013;52:243-54).

2,000여 명의 암 진단을 받은 심방세동 환자를 대상으로 항응고제 투여의 효과를 관찰한 연구에서 암 종별로 MACE 및 주요 출혈의 큰 차이는 관찰되지 않았다. 암 진단 후 1년간은 수술이나 항암요법 등으로 인해 항응고 치료를 하기 어렵고 INR 조절이 쉽지 않아 경구용 항응고제가 MACE 및 주요 출혈을 감소시키지 못했으나 최장 8년까지 추적관찰을 한 결과 TTR 60% 이상인 경우 암 진단 1년 이후에 복합 사건의 발생이 감소한 것으로 나타났다(Int J Cardiol. 2015;203:372-8).


Discussion

패널
김진배  경희의대 교수·경희대병원 심장내과
배희준  서울의대 교수·분당서울대병원 신경과
서우근  고려의대 교수·고대구로병원 신경과
온영근  성균관의대 교수·삼성서울병원 순환기내과
유경호  한림의대 교수·한림대성심병원 신경과
이승훈  서울의대 교수·서울대병원 신경과
이준      영남의대 교수·영남대병원 신경과
홍근식  인제의대 교수·일산백병원 신경과



홍근식: TTR에 따른 하위그룹 분석 결과가 있습니까?

Giugliano: 네, 각 센터별로 TTR 분석 결과가 있습니다. TTR이 낮은 환자에서 edoxaban의 효과가 좀 더 뛰어난 것으로 나타났으나 큰 영향은 없었습니다.

김종성: Edoxaban을 포함한 NOAC이 warfarin 대비 출혈 합병증에 보다 효과적이라고 하셨는데, NOAC이 위장관계 출혈은 증가시킨 것으로 나타났고 위장관계 출혈 위험에 있어 인종 차이가 있는 것으로 나타난 이유가 무엇입니까?

Giugliano:
아주 명확하게 밝혀지진 않았으나 위장관계 출혈은 약물의 용량과 관계가 있는 것으로 보입니다. Edoxaban의 경우 저용량은 warfarin 대비 위장관계 출혈을 감소시키나 고용량은 warfarin보다 출혈을 증가시켰습니다. 또한 아시아인 환자 중 47%가 edoxaban을 감량 투여했기 때문에 edoxaban과 warfarin의 위장관계 출혈 양상이 유사하게 나타났다고 생각합니다. 즉, 약물의 용량, 항응고의 강도와 관계가 있는 것으로 짐작되나 좀 더 연구가 필요합니다. 두개 내 출혈에 있어서는 용량이나 NOAC의 항응고 강도와 관계가 없었기 때문입니다.

서우근: 강의 내용 중 edoxaban의 혈중 최저농도가 증가할수록 주요 출혈위험이 증가하고 두개 내 출혈은 농도와 상관없이 유지된다는 점은 매우 흥미로운 현상으로, 약물 복용횟수가 적을수록 출혈 위험이 증가할 것이라는 기존의 생각과 달라 추후 연구가 필요할 것으로 생각됩니다.

온영근: NOAC의 장점은 체중에 따라 용량을 달리 할 필요가 없다는 것인데, 발표 내용에 따르면 환자의 체중에 따라 edoxaban의 혈중 최저농도 변화가 매우 클 수 있는 것으로 보입니다. 혈중 농도를 모니터링할 필요는 없는지요?

Giugliano:
매달 1회씩 측정할 필요는 없겠으나 2주 혹은 4주 차에 투여 용량이 적합한지를 확인하는 것은 좋다고 생각합니다.

온영근:
CHADS2 점수가 2~3점 정도이며, 출혈 위험이 높은 75세 혹은 85세의 고령 환자에게는 저용량과 고용량의 edoxaban 중 무엇이 적절한지요?

Giugliano: 신기능이 정상이고 체중이 60 kg 이상이라면 고용량의 edoxaban을 투여하고, CrCl이 50 mL/min 미만이고 저체중이면 감량해서 투여합니다. Edoxaban은 고령 환자에서 안전성이 입증된 약물입니다.

김종성: 75세 이상인 고령 환자에서 젊은 환자보다 edoxaban의 절대적 유익성이 보다 큰 이유는 출혈 위험 감소와 허혈성 뇌졸중 위험 감소 중 무엇 때문입니까?

Giugliano:
고령 환자는 대체로 출혈 위험 감소 때문이며, 일부는 뇌졸중 위험 감소 때문입니다.

이승훈: 실제 진료 시 CrCl이 40 mL/min이며 체중이 60 kg인 환자에게 권장되는 edoxaban 용량은 어떻게 됩니까?

Giugliano: 30 mg입니다. 50% 감량으로도 충분히 배설이 이뤄지기 때문에 이보다 더 감량할 필요는 없을 것으로 생각합니다.

신동구: CrCl 15 mL/min 미만의 심각한 ESRD 환자에는 edoxaban 용량을 어떻게 정합니까?

Giugliano:
아직까지는 CrCl 15 mL/min 미만인 환자에서의 edoxaban에 대한 자료는 충분하지 않습니다. 아마도 15 mg 정도 투여해야 하지 않을까 생각합니다.

신동구:
CrCl을 얼마나 자주 측정해야 하는지요?

Giugliano:
100을 CrCl로 나눈 값이 1년에 측정해야 하는 횟수로 수치가 낮을수록 보다 자주 측정해야 합니다.

신동구:
간부전 환자에게는 어떤 약물을 선택하십니까?

Giugliano:
모든 임상시험이 진행성 간부전 환자를 대상으로 하지 않고 있어 충분한 자료가 없습니다. Warfarin을 사용하고 주의 깊게 관찰해야 할 것 같습니다.

김진배:
심방세동에 대해 전기적 심율동전환술(electrical cardioversion)과 같은 시술 후 edoxaban 투여에 대한 사후분석 결과가 있습니까?

Giugliano:
내년 초 게재 예정인 논문이 있습니다. 최초 심율동전환술을 받은 200명 정도의 환자에서 edoxaban 투여 후 뇌졸중 발생을 관찰했는데, 그 발생률이 매우 낮게 나타났습니다. 심율동전환술과 NOAC에 대한 또 다른 대규모 연구는 현재 환자 등록 중입니다. 심율동전환술 후 뇌졸중 발생의 경우 자체가 매우 적기 때문에, 유의한 연구 자료를 얻기 위해서는 최소 수천 명의 환자가 필요합니다.

유경호
: Edoxaban 감량 시 체중 기준이 한국 고령인구에서 흔히 볼 수 있는 60 kg인데, 그렇게 정해진 이유는 무엇입니까?

Giugliano:
일본에서 진행된 체중과 약물 노출/농도에 관련한 약동학 연구를 기반으로 60 kg을 기준으로 설정했습니다.

김종성:
관상동맥 협착 등이 동반된 환자에게는 edoxaban과 aspirin의 병용요법과 edoxaban 단독요법 중 무엇이 권장됩니까?

Giugliano:
급성 관상동맥질환 또는 1년 내 스텐트 시술을 받은 경우가 아니면 NOAC 단독요법을 사용합니다. Aspirin과 clopidogrel 2개의 항혈소판 제제에 항응고제까지 투여할 경우에는 출혈 위험이 더 높아지기 때문에 보다 주의 깊게 사용해야 합니다.

김종성:
다른 NOAC과 비교했을 때 edoxaban의 장점은 무엇입니까?

Giugliano:
가장 안전한 1일 1회 용법의 NOAC으로 warfarin 대비 효과가 우수하고 약물 상호작용이 가장 적으며 용법용량을 유연하게 적용할 수 있다는 장점이 있습니다.

이준:
우리는 이제 4가지 NOAC을 환자에게 투여할 수 있습니다. 4가지 NOAC에 대한 메타분석 결과를 참조하면 뇌졸중, 두개 내 출혈, 사망률이 warfarin보다 낮으며 주요 출혈도 warfarin과 비슷한 결과를 보였습니다. 하지만 위장관계 출혈은 더 높은 결과를 보였습니다. Edoxaban은 1일 1회 복용한다는 장점이 있으며 dabigatran에 비해 상대적으로 신장 배출이 적고 CYP450에 의해 대사되지 않는 것도 장점입니다.

배희준:
출혈 위험성이 높은 아시아인에게서 기대되는 NOAC입니다. 특히 두개 내 동맥경화와 이로 인한 뇌경색이 병발됐을 때 항혈소판제의 병용 필요성을 비롯한 치료 방침 등에 대한 자료가 필요할 것으로 생각합니다.

 정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자

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