좌장 김남호
원광의대 교수
원광대병원 순환기내과
최근 ‘비판막성 심방세동 환자에서 NOAC의 임상 경험’을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 원광의대 김남호 교수가 맡았으며 한양의대 박환철 교수, 성균관의대 박승정 교수가 차례로 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.








패널 <가나다순·왼쪽부터>
곽재진 인제의대 교수·일산백병원 순환기내과
김경희 세종병원 심장내과 과장
김유리 가톨릭의대 교수·인천성모병원 심장내과
신승용 중앙의대 교수·중앙대병원 순환기내과
장성원 가톨릭의대 교수·성바오로병원 순환기내과


비판막성 심방세동 환자에서 항응고요법 시행 시 출혈 위험

박환철
한양의대 교수
한양대구리병원 심장내과
"여러 임상 연구 결과
 Warfarin 대비 NOAC의 비열등함 입증
 그중 apixaban 출혈 위험 적어"

출혈 관련 임상 연구
Dabigatran과 warfarin을 비교한 Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy (RE-LY) 연구 결과 주요 출혈은 dabigatran 투여군과 warfarin 투여군 간의 큰 차이가 없었고, 두개내(intracranial) 출혈은 dabigatran 110 mg 투여군과 150 mg 투여군 모두 warfarin 투여군보다 낮았으며 두개외(extracranial) 출혈은 유의한 차이는 보이지 않았다. 주요 위장관 출혈은 dabigatran 150 mg 투여군에서 warfarin 투여군에 비해 위험이 높았고 110 mg 투여군과의 차이는 없었다(N Engl J Med. 2009;361:1139-51).

Rivaroxaban Once-daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF)에서 통계적인 유의성은 없었으나 rivaroxaban 투여군에서 warfarin 투여군 대비 주요 출혈의 위험비(hazard ratio, HR)가 높았다. 두개내 출혈은 rivaroxaban 투여군에서 더 안전했으나 위장관 출혈은 warfarin 투여군보다rivaroxaban 20 mg 투여군에서 발생률이 유의하게 높았다(p<0.001, N Engl J Med. 2011;365:883-91).

Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 연구에서는 주요 출혈, 두개내 출혈, 두개외 출혈 모두 apixaban 투여군에서 warfarin 투여군 대비 위험성이 낮았고 주요 위장관 출혈에서는 유의성은 없지만 HR 0.89로 다른 약제에 비해 안전한 결과를 보였다(N Engl J Med. 2011;365:981-92). 특히 ARISTOTLE 연구에서는 추정 사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)에 따른 하위군 분석을 진행했는데, 그 결과 eGFR에 관계없이 apixaban이 warfarin보다 효율적으로 출혈 사건 발생을 경감시켰다(Heart J. 2014;35:1864-72).

Apixaban과 aspirin을 비교한 Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (AVERROES) 연구에서도 주요 출혈, 두개내 출혈에 있어 두 군 간 차이를 보이지 않았다. 두개외 출혈은 apixaban 투여군에서 발생률이 높았으나 통계적 유의성은 없었다. 

3가지 무작위 대조 연구 결과를 요약하면, apixaban, rivaroxaban, dabigatran 모두 warfarin 대비 뇌졸중, 전신색전증 예방에서 뒤지지 않는 결과를 보였으며, 그 중 apixaban이 다른 신규 경구용 항응고제(new oral anticoagulant, NOAC)보다 출혈 위험이 적다는 것을 알 수 있다.

NOAC 메타분석
NOAC끼리 직접비교(head-to-head)한 연구 결과는 아직 없다. 2014년 NOAC과 warfarin의 뇌졸중, 전신색전증, 출혈에 대해 비교한 메타분석 결과가 발표됐다. Dabigatran 150 mg, apixaban 5 mg이 warfarin 대비 뇌졸중, 전신색전증 위험을 감소시키는 효과가 있었으나 rivaroxaban, edoxaban의 경우 통계적 유의성은 없었다. 또 apixaban 5 mg, edoxaban 60 mg 투여군에서 주요 출혈이 적다는 유의한 결과를 보였으나 dabigatran 150 mg, rivaroxaban 20 mg 투여군에서는 유의성이 없었다(Lancet. 2014;383:955-62).

Network 메타분석에서는 apixaban 5 mg, dabigatran 150 mg만 warfarin 대비 뇌졸중, 전신색전증 위험이 낮았으며 짝비교(pairwise comparison)를 통해 apixaban과 dabigatran을 비교했을 때 서로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 주요 출혈의 경우 apixaban 5 mg, dabigatran 110 mg, edoxaban 60 mg이 warfarin 대비 발생이 적었는데, 짝비교 결과 dabigatran 150 mg, rivaroxaban 20 mg보다 apixaban 5 mg이 유의하게 적게 발생시켰다(BMJ Open. 2014;4:e004301). ARISTOTLE 연구와 ROCKET-AF 연구에 참여한 환자 중 고위험 환자만을 대상으로 분석한 연구에서 뇌졸중 위험은 두 군 간 차이가 없었고 주요 출혈은 apixaban이 rivaroxaban 대비 발생이 적었다.

실제 임상 데이터
지난 8월 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC)를 통해 발표된 자료에 따르면 18세 이상의 비판막성 심방세동 환자를 warfarin을 사용하다가 NOAC으로 변경한 군, 처음부터 NOAC을 사용한 군으로 나눠 최장 1년까지 추적 관찰한 연구가 진행됐다. 

NOAC으로 변경한 군, 처음부터 NOAC을 사용한 군 모두에서 주요 출혈, 임상적으로 중요한 비주요 출혈(clinically relevant non major bleeding, CRNM), 모든 출혈 모두 rivaroxaban보다 apixaban의 위험이 낮았다<그림 1>.

 
또 NOAC 사용 이후 30일, 1년 이내 출혈로 인한 재입원을 종료점으로 설정해 조사했을 때 apixaban이 rivaroxaban보다 위험이 낮았다. 그러나 실제 임상 데이터는 처음 시작 시점, NOAC 사용 용량, 실제 출혈 여부 등이 확실치 않다는 한계가 있다. 그럼에도 불구하고 apixaban이 다른 NOAC에 비해 주요 출혈을 포함해 특히 위장관 출혈에서는 우월한 것으로 보인다. 

증례
67세 여성 환자로 우측 근력저하를 주소로 내원했다. 3년 전 당뇨병, 10년 전 고혈압으로 진단 받았고 기존 뇌졸중 병력은 없었다. 5년 전 백내장 수술 병력 외에 특이사항은 없었다. 내원 당시 심전도는 심방세동 소견을 보였고 뇌 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)에서 좌측 반구 뇌졸중이 관찰됐다. 2개월 전 심방세동 진단 하 flecainide 50 mg을 처방 받았고 그 외 metformin, amlodipine, aspirin을 복용 중이었다.

CHA2DS2-VASc는 6점이었으며 입원 후 시행한 경식도 초음파(transesophageal echocardiography, TEE)에서 혈전 및 판막 질환도 보이지 않았다. 급성 치료를 마친 후 rivaroxaban 20 mg을 1일 1회 투여했는데, 퇴원 3개월째 어지러움으로 다시 응급실에 내원했다. 헤모글로빈(hemoglobin, Hb)이 11.5 g/dL에서 6.5 g/dL로 감소돼 있었고 혈변을 보였으며 위내시경에서도 출혈이 관찰됐다. 이에 apixaban 5 mg과 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)를 함께 투여했고 그 뒤 합병증 없이 유지 중이다.


심방세동에서 뇌졸중 예방을 위한 항응고요법

박승정
성균관의대 교수
삼성서울병원 순환기내과
"Apixaban
 비판막성 심방세동 환자에서
 임상 연구뿐만 아니라
 실제 임상에서도 효과 입증"


Warfarin의 한계와 NOAC의 대두
Warfarin의 여러가지 한계로 인해, 예측 가능한 약동학 프로파일을 가지며 음식 및 약제와 상호작용이 적고 유효성과 안전성이 개선된 NOAC이 개발돼 왔다. 무작위배정임상연구(randomized clinical trial, RCT) 데이터를 바탕으로 한 메타분석에서 NOAC이 뇌졸중과 전신색전증 예방에 있어 warfarin 대비 비열등 또는 우월한 결과를 보였다. 안전성 측면에서도 마찬가지로 출혈이 유사하거나 적게 발생했다(Lancet. 2014;383:955-62).

ARISTOTLE 연구
비판막성 심방세동 환자 18,201명을 대상으로 apixaban의 유효성과 안전성을 평가한 연구가 진행됐다. 환자의 평균 CHADS2 점수는 2점이었고 평균 연령은 70세였다. 연구 결과 warfarin에 비해 뇌졸중, 전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인으로 인한 사망에서 모두 우월성이 입증됐다<그림 2>.

 
출혈에 있어서도 warfarin 대비 발생이 적었는데, 다른 NOAC들이 위장관 출혈에 warfarin보다 불리한 결과를 보인 반면 apixaban은 위장관 출혈에서도 뒤지지 않는 결과를 보였다. 또한 출혈성 뇌졸중을 50% 가까이 감소시키는 효과를 보였다.

The Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GAFIELD) 레지스트리에서 뇌졸중과 출혈 발생이 많았던 군은 신기능 장애 환자였다. 이에 ARISTOTLE 연구의 하위군 분석을 진행한 결과 신기능 장애가 있어도 warfarin에 비해 비열등한 결과를 보였다. 마찬가지로 CHADS2 점수가 3점 이상인 군, 75세 이상 군, 뇌졸중 병력이 있는 군, 기존 관상동맥질환이 있는 군, 심부전 군에서도 apixaban이 warfarin에 비해 비열등한 것으로 나타났다.

아시아인에서의 NOAC
4가지 RCT 데이터를 모아 분석한 결과 아시아인은 국제정상화비율(international normalized ratio, INR)이 유지되는 비율이 상대적으로 비아시아인에 비해 낮게 보고되고 있다. 전체 사망률은 두 군 간 차이가 없었고 출혈성 뇌졸중은 아시아인에서 월등히 많이 발생했다. 서양인에서 허혈성 뇌졸중이 많을 것이라 예상했으나 실제로는 아시아인에서 많이 발생했다. 따라서 아시아인에서 INR을 유지하기도 힘들뿐만 아니라 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중이 모두 많이 발생함을 알 수 있다. 또한 NOAC을 사용했을 때 아시아인에서 유효성 및 안전성이 모두 우월한 결과를 보였다(Int J Cardiol. 2015;180:246-54).

NOAC의 한계
NOAC은 warfarin에 비해 반감기가 짧아 복용을 하지 않을 경우 오히려 위험해질 수 있다. 또 INR과 같은 모니터링 지표도 없으며 해독제가 아직 출시되기 전이라 출혈 발생 시 문제가 될 수 있다. 특히 dabigatran, rivaroxaban은 위장관 출혈 위험이 높은 것으로 알려져 있다. Apixaban은 RCT에서 다른 NOAC에 비해 우월한 점을 보였으나 직접비교 연구는 없다.

실제 임상 데이터
미국이나 영국에서 보험청구 데이터를 이용한 여러 분석 결과가 지난 ESC를 통해 발표됐다. 이들 중 미국의 보험청구 데이터(Truven MaretScan (R) commercial and Medicare supplement data)를 통해 입원이 필요했던 주요 출혈을 분석했다. Apixaban 2,400 여명, dabigatran 4,100 여명, rivaroxaban 10,000 여명, warfarin 12,700 여명 정도가 포함됐고, 이때 warfarin 투여군에서 고위험 환자의 비율이 높았다. 주요 출혈 발생을 비교했을 때 warfarin, rivaroxaban, dabigatran, apixaban 순으로 높았으며, HR을 비교했을 때 apixaban만이 warfarin 대비 우월성을 보이고 있다.

비판막성 심방세동 환자에서 주요 출혈, 입원, 비용을 분석한 다른 연구에서도 유사한 결과가 나왔다. Apixaban 1,800 여명, dabigatran 2,000 여명, rivaroxaban 5,000 여명 정도 포함됐는데, 투여군 간의 기저 특성에 큰 차이는 없었다. Apixaban 투여군의 주요 출혈, 입원이 dabigatran, rivaroxaban 투여군에 비해 적었으며 비용 역시 적게 들었다. 이러한 보험청구 데이터에 의한 분석 결과는 여러 한계점을 가지고 있지만 같은 결과가 반복적으로 나오는 낮은 출혈은 무시하기는 어려운 것으로 보인다.

NOAC은 RCT와 하위군 분석에서 모두 유효성과 안전성이 우수한 것으로 나타났으며 특히 아시아 심방세동 환자에서 두드러진 효과를 보인다. 더불어 실제 임상 데이터에서도 안전성에 있어서 일치된 결과를 보여 주기 때문에 약제를 처방할 때 도움이 될 것으로 보인다. 


Discussion  

"경구·L-tube 투여 모두 가능한 이점 가져
 고위험군·75세 이상·항혈소판 병용 환자에서
 저용량 투여해도 효과 유지
 아시아인에서 저용량 관련 연구 필요"

김남호: Dabigatran은 장에 직접 자극을 줘서 위장관 출혈을 잘 일으킵니다. Rivaroxaban은 1일 1회 복용에 의한 약동학적 성격으로 인해 장에 자극을 주지 않음에도 출혈 위험이 높습니다. Apixaban이 상대적으로 안전하게 사용 가능한 약제로 보입니다.

신승용: 약제의 효능이 높을수록 출혈 위험도 높습니다. 직접비교 연구가 진행돼 효능 프로파일이 완성된다면 고위험군과 저위험군에서 각각 선택할 약제에 대한 기준이 만들어질 것 같습니다.

김남호:
효능에 있어서는 어떤 약제가 우월한지 말하기 어렵기에 출혈에 초점을 맞추게 됩니다.

김경희: 보험이 되기 전에는 고령 심부전 환자에서 apixaban 2.5 mg의 약제비가 저렴해 많이 사용했습니다. 보험 이후 경험이 많아지면서 NOAC 별로 치명적인 출혈을 하나씩 경험했습니다. 실제 임상 데이터 분석 결과가 좋게 나왔더라도 환자에 따라 차이를 보이는 것 같습니다. 또 앞선 증례에서 rivaroxaban과 PPI를 함께 복용했다면 결과가 달라졌을 지도 모릅니다. 저는 예전에 위장관 문제가 있었을 경우 PPI를 함께 투여한 후 조절합니다. 한편 혈소판 수치가 경계치에 있는 심부전 환자에게는 어떤 NOAC을 어떻게 투여해야 할지 고민입니다.

김남호: 기준은 없습니다. 서양인에 맞춘 용량을 사용하고 있기에 특히 위험인자가 있을 경우 용량을 감량해볼 수 있습니다.

박승정: 위험인자가 2~3개인 경우 저용량을 사용합니다. 비록 아직 경험이 부족하지만 저용량 사용 시 뇌졸중이 발생하는 환자가 많지는 않습니다. Warfarin의 경우도 75세 이상의 아시아 환자에서는 INR 수치를 1.6에서 2.0으로 유지하도록 용량을 조절하기도 합니다. NOAC에서도 75세의 고령 환자에서는 저용량을 고려해 볼 수 있습니다.

김남호: 아시아인에서 특히 INR이 낮게 유지됨에도 불구하고 뇌졸중 및 출혈 위험이 높습니다. 민족적 차이가 분명히 있을 것입니다. 아시아인을 대상으로 저용량 NOAC에 관한 연구가 이뤄질 필요가 있습니다. 2015년 ESC 가이드라인에서도 아시아인에게 특히 NOAC을 사용하는 것이 좋다고 언급돼 있습니다.

김유리: 전에는 심율동전환(cardioversion)에 비보험으로 사용했습니다. 뇌졸중 환자 중에는 L-tube를 삽입하고 있는 환자들이 많습니다. 이런 환자에게 dabigatran은 캡슐 제형이라 사용하지 못하고, rivaroxaban을 갈아서 사용하고 있습니다. Apixaban은 어떤지요?

박준범: Apixaban도 복용 직전에 갈아서 물 또는 사과 소스와 같은 음료에 섞어서 경구로 투여가 가능합니다. 또한 60 mL 물에 섞어서 L-tube를 통해 투여가 가능합니다.
 
김남호: Dabigatran은 캡슐 제형이기에 용량을 임의로 조정할 수가 없습니다. 한편 apixaban의 경우 약가 절감을 위해 5 mg을 분할해 1일 2회 투여하기도 합니다.

김경희:
저도 환자 부담을 덜기 위해 2.5 mg 1일 2회 투여합니다.

김남호:
Apixaban 2.5 mg은 연령, 체중, 크레아티닌 농도 3가지 조건 중 2가지 이상에 해당되면 사용하라고 명시돼 있습니다. 그러나 40~50 kg의 70세 환자의 경우 기준에 해당하지 않아 5 mg을 사용해야 하지만 실제로 사용하기 어렵습니다. 우리나라 노인 중에는 저체중인 환자가 많아 기준대로 5 mg을 사용하기 부담됩니다.

박승정: 항혈소판제를 사용하고 있는 환자들에겐 저용량을 사용해야 합니다.

김남호: 저는 처음에는 권장 용량대로 사용했다가 최근에는 3가지 조건 중 1가지만 만족해도 저용량을 사용하고 있습니다. 혹시 apixaban의 절반 용량과 관련한 데이터가 있는지 궁금합니다.

박진규: ARISTOTLE 연구에서는 5% 미만의 환자가 2.5 mg을 처방 받았으나 실제로는 일본의 경우 50% 이상, 미국의 경우 30%의 환자가 2.5 mg을 처방 받았습니다. 또 ARISTOTLE 연구 하위 분석 결과, 3가지 조건 중 1가지를 만족하면서 5 mg을 처방 받았던 환자에서 출혈에 대한 보고가 warfarin과 크게 다르지 않았다고 합니다.
 
곽재진: 수술 전 NOAC 사용을 언제까지 지속해야 하는지 궁금합니다.

김남호:
언제 중단할 것인지, 활성화응고시간(activated clotting time, ACT)을 얼마로 맞출 것인지 중요한 문제입니다. 일반적으로는 ACT를 300초 정도로 낮게 유지하며 NOAC을 사용하다 전극도자절제술(radiofrequency catheter ablation)을 시행하는 것이 안전합니다.

장성원: 현재 절제술은 고위험에 해당하므로 2일 전 중단해야 하는지요? 그러나 warfarin을 사용할 때에도 완전 중단하는 경우는 많지 않으며 heparin으로 교체해서 조절하기도 합니다.

곽재진: NOAC을 사용하는 판막질환 환자가 치과치료를 받을 경우 약제 조절을 어떻게 하는지요?
 
김남호: 인공 판막(prosthetic valve) 환자에겐 NOAC을 사용하지 않는 것이 좋습니다. 2015 ESC 가이드라인에서도 NOAC의 적응증에 조직 판막(tissue valve), 판막 재건술(valve repair)은 제외됐습니다. 1~3개 내의 발치는 NOAC, warfarin 모두 중단하지 않고 시술하고 있습니다.

신승용:
뇌졸중은 재생이 불가하지만 출혈은 큰 문제가 아니라고 설명하지만 멍이 많이 드는 것은 사실입니다.
 
장성원: 중단 여부뿐만 아니라 기간도 중요합니다.

김남호:
NOAC은 특히 개원가에서 좋습니다. 대부분 내시경을 할 때 진단뿐만 아니라 생검(biopsy)도 함께 진행합니다. 내시경 전날 아침 NOAC을 중단하고 생검 후 다시 복용하게 합니다. Warfarin과는 달리 약제를 장시간 중단하지 않기 때문에 다루기 쉽습니다.

김경희:
용종절제술(polypectomy)을 시행할 경우 apixaban을 언제 중단하고 다시 사용하는지요?

박승정:
48시간 이내로 중단하는 것은 위험하진 않을 것으로 보입니다. 용종절제술 전날 중단 후 수술이 끝난 다음날부터 사용합니다.

김경희:
Apixaban은 수술 다음날 아침부터 사용하고, rivaroxaban은 저녁 복용이 원칙이니 저녁부터 다시 사용하는지요?

박승정:
아침, 저녁 복용 시간은 상관없습니다. 대신 dabigatran의 경우는 신기능이 저하된 환자에게는 4일간 중단해야 하므로 주의해야 합니다.

김경희:
NOAC 사용 중 간수치가 상승되는 경우가 있는데, NOAC 사용 중 다른 혈액 검사는 하지 않는지 궁금합니다.

김남호:
1년에 1번 간기능, 신기능 검사를 하라고 제시돼 있습니다. 신기능 정도에 따라서 3~6개월 간격으로 측정하는 경우도 있습니다.

박승정: 간수치가 얼마나 상승했는지요?
 
김경희: 3개월 내로 측정을 하는데, 2~3배 상승했습니다. 이때 용량을 감량하거나 다른 NOAC으로 교체했을 때 호전된 경우가 있었습니다.

장성원:
응고시간이 긴 환자의 경우 어떻게 하시는지요?

김경희:
혈소판 10만/㎣ 이하 환자에게는 NOAC을 사용하지 않았습니다. 이런 환자들에게는 warfarin을 투여하며 INR을 모니터링합니다.

장성원:
저도 혈소판 10만/㎣ 이하의 간경화(cirrhosis) 환자에겐 사용하지 않습니다.

김남호:
아직까지는 조직 판막, 판막 재건술은 판막성 심방세동 기준에 해당합니다. 더불어 류마티스성 승모판 협착증(mitral stenosis)도 판막성 심방세동 기준에 해당이 됩니다.

박승정: RCT에 포함된 환자를 굳이 삭감할 이유는 없습니다. 대부분 중증보다는 경증~중등도 승모판 협착증 환자가 포함됐을 확률이 높습니다.
 
김남호: 경증 승모판 협착증 부분에 대해 심평원에 이의 제기를 해볼 필요가 있습니다.

김경희:
승모판 역류로 인해 승모판 재건술을 시행 받은 후 심방세동, 그로 인한 뇌졸중이 발생한 환자가 있었습니다. 이 환자는 비판막성 심방세동이라 NOAC을 사용했으나 판막 수술을 한 후 심방세동이 발생했다는 이유로 삭감 당했습니다.

김남호:
심평원 기준이 바뀌길 기대해봅니다.

김경희:
Warfarin 복용 중 탈모를 호소하는 여성 환자들이 많아 여성 환자들에게는 NOAC 처방을 권유합니다.

신승용: 탈모는 자연스럽게도 일어나고 있어 실제 warfarin에 의한 탈모인지 감별이 어렵습니다.

김경희:
제 경험으로 여성 환자들이 warfarin에서 NOAC으로 변경했을 때 탈모가 완화됐다고 말씀하시고 있으며 실제 연구 결과에서도 warfarin을 사용하는 환자 중 30% 정도에서 탈모가 발생한다고 합니다.

  정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자

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