성균관의대 교수
강북삼성병원내분비내과
서울의대 교수
서울대병원가정의학과
한국인에서 인슐린 저항성의 중요성
가톨릭의대 교수
가톨릭대부천성모병원
내분비내과
고혈당증에는 인슐린 분비 장애, 인크레틴 효과 감소 등 여러 요인이 기여하지만, 가장 중요한 것은 인슐린 저항성과 베타세포 기능부전에 따른 인슐린 분비 감소이다. 인슐린 저항성이 생기면 보상작용으로 인슐린 분비가 증가하게 된다. 베타세포 기능부전으로 인슐린 분비가 감소하면 포도당 생성이 증가해 먼저 식후 혈당이 증가하고 이에 따라 공복 혈당도 증가한다.
인슐린 저항성은 고인슐린혈증과 당불내성으로 이어져 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)과 요산을 증가시키고 이상지질혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증의 위험을 증가시킨다.
인슐린 저항성은 죽상동맥경화증, 이상지질혈증 및 고혈압과 관련 있다. 당뇨병 전 단계에서는 혈당치가 정상이라 해도 심혈관질환이 증가하는 것으로 알려졌으며 제2형 당뇨병 환자에서는 인슐린 저항성이 심혈관질환의 독립적인 위험인자인 것으로 알려졌다<그림 1>.
2002년 1월부터 2013년 12월까지 건강보험 데이터와 건강 스크리닝 서비스 자료를 통해 한국의 당뇨병 환자 데이터를 수집했다(Korean Diabetes Fact Sheet 2015. 대한당뇨병학회). 분석 결과 당뇨병 유병률은 2006년 5.6%에서 2013년 8.0%로 증가했고 연령에 따라 증가하는 경향을 보였다. 당뇨병 환자 중 62.5%가 항고혈압제를 투여받고 있었다. 이는 비당뇨병 환자에 비해 3.7배 더 높은 비율이었다. 당뇨병 환자 중 이상지질혈증 환자는 점차 증가했고 이는 비당뇨병 환자의 5배였다. 당뇨병 환자 중 대사증후군 유병률은 비당뇨병 환자의 3배였다.
서구에서는 인슐린 저항성이 제2형 당뇨병의 병리에 큰 영향을 끼치지만, 한국인의 당뇨병에는 인슐린 결핍과 인슐린 저항성 모두가 중요하게 작용하는 것으로 알려졌다. 하지만 최근의 조사에 의하면 한국에서도 비만 증가와 같은 환경 요인이 큰 역할을 하는 것으로 나타났다.
2008년 발표된 한국인 대상 역학 연구에서 당뇨병 환자의 평균 체질량지수는 23.8 kg/㎡이었다(Diabetes Res Clin Pract. 2008;81:463-8). 2007년 연구에서 체질량지수는 24.7 kg/㎡이었고 체질량지수가 25 kg/㎡ 이상인 비율은 40% 이상이었다(Diabetes Res Clin Pract. 2007;77:S252-7). C-펩타이드 수치가 1.10 ng/mL이면 인슐린 분비능 손상이 심각하다고 평가하는데 인슐린 분비 손상은 모든 환자의 46.1%에서 나타났다. 반면 인슐린 저항성 지표인 혈당감소율(rate constant for plasma glucose disappearance, Kitt)이 2.5%/min 미만인 환자는 전체의 70.6%를 차지해 인슐린 저항성이 인슐린 분비보다 더 중요한 것으로 나타났다.
한국에서 실시한 4개의 역학 연구에서도 제2형 당뇨병 환자의 체형이 점차 변화하는 것으로 나타났다. 1997년에는 당뇨병 환자의 평균 체질량지수가 23.8 kg/㎡였는데 2007~2008년 연구에서는 25.6 kg/㎡로 증가했다. Korean Diabetes Fact Sheet 2013에서는 당뇨병 환자에서 비만 또는 과체중의 비율이 74.7%인 것으로 나타났다. 또한, 당뇨병 환자의 44.4%가 비만이었고 복부비만은 50.4%였으며 정상 체형은 25%에 불과했다.
제2형 당뇨병을 처음으로 진단받은 환자에서 인슐린 저항성을 조사한 단면 연구에 따르면 인슐린 저항성 지수(homeostasis model assessment-estimated insulin resistance, HOMA-IR)가 2.5를 초과하는 환자의 비율은 59.5%였고 C-펩타이드 수치가 1.1 ng/mL 미만인 환자의 비율은 3.3%였다. 인슐린 저항성으로 나타난 환자에서는 C-펩타이드 수치가 1.1 ng/mL 이상인 환자의 비율이 99.4%였다. 따라서 공복 C-펩타이드 수치를 측정하면 인슐린 저항성을 파악할 수 있을 것으로 여겨진다.
대상 환자 중 대사증후군은 70.6%, 비만은 49.8%, 복부 비만은 49.8%의 비율로 나타났다. C-펩타이드 수치를 이용해 대상 환자군의 인슐린 분비능을 중증도별로 나눴는데 13.1%가 중증(<1.10 ng/mL), 33.0%가 중등증(1.10~1.69 mg/mL)인 것으로 나타났다. 환자의 HOMA-IR 값을 분석 비교한 결과에서는 HOMA-IR 값이 2.5 이상인 환자군에서 체질량지수와 대사증후군의 비율이 높은 것으로 나타났다(Diabetes Metab J. 2015;39:387-94)<그림 2>.
한국인에서 제2형 당뇨병 발생의 주요 병리 기전이 인슐린 결핍에서 인슐린 저항성으로 변하고 있으므로 신규 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성을 평가해 치료에 반영할 필요가 있다.
Q&A
Q: 인슐린 분비 속도와 인슐린 수치 등을 체질량지수와 함께 확인해 인슐린 분비능을 측정하는방법도 있는데 C-펩타이드를 측정하는 것과 비교해 어떻게 생각하시는지요?
김성래: 조기에 인슐린 분비능을 확인하지 못한다면 공복 C-펩타이드 수치가 인슐린 저항성의 매우 좋은 표지자가 될 수 있을 것입니다.
Q: 한국에서는 인슐린 저항성이 더 중요해졌다고 했는데 서양과 비교하면 어떻습니까?
김성래: 현재는 인슐린 저항성으로 인한 당뇨병 발생이 증가하는 추세로 그 양상이 서양 국가와 비슷해지고 있습니다. 주요 원인은 비만, 운동부족, 서구화된 식습관에 있는 것 같습니다.
인슐린 저항성에서 TZD의 역할
성균관의대 교수
강북삼성병원내분비내과
인슐린 분비는 당뇨병 발병 이후 서서히 감소하며 제2형 당뇨병으로 진단받는 시점의 인슐린 분비는 정상치의 50%에 불과한 것으로 알려졌다. 당지질독성은 췌장 소도(islet) 기능장애의 주요 기전이고 고혈당과 유리지방산 증가는 활성산소 생성을 유도한다. 이는 베타세포의 소포체 스트레스 반응을 증가시켜 전사 실패와 세포자가사멸로 이어지고 소포체 기능장애가 발생한다.
Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ는 지방세포(adipocyte)의 조직 특이적 조절제이다. PPAR-γ가 증가하면 adiponectin의 수치가 증가하는 것으로 보고됐다. PPAR-γ는 지방 조직 발달에 필요하며 PPAR-γ의 활성화는 당과 지질 대사를 조절해서 인슐린 감수성에 중요한 역할을 한다<그림 3>.
Thiazolidinedione (TZD) 계열의 약제는 10년 이상 꾸준히 사용된 당뇨병 약제로 현재 pioglitazone과 lobeglitazone이 사용되고 있다. 미국당뇨병학회에서는 TZD를 metformin 사용 후 2차 선택제로 권고한다. TZD 계열의 약제는 체지방 분포를 개선한다는 이점이 있다. 임상시험에서 TZD를 투여할 때 체중의 증가, 혈당 및 유리지방산의 감소, 피하지방의 증가, 내장지방의 감소가 나타났는데 이는 인슐린 감수성에 기여하는 것으로 나타난다(J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2784-91).
TZD는 작은 지방세포를 증가시키고 큰 지방세포를 감소시키는 것으로 나타났으며 메타분석에서 adiponectin의 혈청 수치를 증가시키는 것으로 나타났다(Diabetes Obes Metab. 2008;10:367-75). TZD는 sulfonylurea (SU) 계열 약제에 비해 지속적이며 장기적인 당화혈색소 감소 효과를 나타내는 것으로 나타났다. SU와 비교한 rosiglitazone의 임상시험에서는 여러 해에 걸친 당화혈색소 조절 효과가 지속해서 나타났다(Diabetes. 2009;58:773-95)<그림 4>.
Pioglitazone 치료는 제2형 당뇨병 환자에서 간 지방 함량을 유의하게 감소시켰다. Glimepiride와 비교한 연구에서 pioglitazone은 간 지방의 지질 함량과 유리지방산을 유의하게 감소시켰다(Diabetes Obes Metab. 2013;15:915-22). 또한, 관상동맥질환과 함께 대사증후군 또는 제2형 당뇨병이 있는 환자에서 pioglitazone의 치료가 심외막지방의 염증성 유전자를 조절하는 것으로 나타났다(Diabetes Care. 2011;34:730-3). 2001년 rosiglitazone을 투여하면 심근경색증의 위험도가 43%까지 증가한다고 발표됐고 사용이 제한됐다. 이후 많은 연구에서 반박하는 데이터가 제시됐고 2013년 미국식품의약국(FDA)은 rosiglitazone의 사용 제한을 완화했다.
Pioglitazone은 심근경색증 병력이 있는 환자와 뇌졸중 환자에서 2차 예방을 목적으로 사용할 때 유의한 위험도 감소 효과를 나타냈다. 이에 따라 유럽뇌졸중학회에서는 뇌졸중 병력이 있는 환자에서 pioglitazone을 1차 예방으로 권고한다. 메타분석에서 pioglitazone은 심혈관질환 위험도를 감소시키고 rosiglitazone은 증가시키는 것으로 나타났다(Diabetes Obes Metab. 2010;53:6355-60).
이런 차이는 pioglitazone이 지질 프로파일에 미치는 영향 및 염증 감소 효과로부터 기인하는 것으로 여겨진다.메타분석에 의하면 TZD의 사용이 전체 환자의 골절의 위험도를 41% 증가시키고, 특히 여성 환자, 2년 이상 치료한 환자, 60세 이상 환자에서 그 위험도가 더 높았다(Bone. 2014;472:2569-78). 방광암에 대한 우려 역시 제기됐지만, 관찰 연구에서는 pioglitazone의 투여로 인한 방광암의 증가는 나타나지 않았다(JAMA. 2015;314:265-77).
결론
제2형 당뇨병은 여러 병태생리 기전이 작용하는 질병이기 때문에 다약제 치료가 필요하다. 병리적 이상에 기반해 접근해야 하며 당화혈색소 감소에만 초점을 맞추는 것은 부적절하다. 베타세포 기능이 저하되는 것을 막으려면 당뇨병 발병 초기부터 치료를 해야 한다. TZD는 여러 이점이 있지만 이상반응의 우려도 있으므로 환자별로 이익과 위험을 잘 평가해서 관리해야 한다.
Q&A
Q: Pioglitazone과 rosiglitazone은 두 가지 모두 adiponectin을 증가시키고 인슐린 민감성을 향상시키는 것으로 알려졌는데, 두 약제의 차이는 무엇입니까?
이은정: 첫 번째로 지질 프로파일의 차이가 있습니다. Pioglitazone은 총 콜레스테롤, LDL-C를 감소시키고 고밀도지단백콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)을 증가시키지만, rosiglitazone은 LDL-C를 증가시키는 것으로 나타납니다. 두 번째로 pioglitazone은 PPAR-α과 유사한 작용을 하며, 염증 감소 효과도 있습니다.
Q: 베타세포 보존 효과에 대해 dipeptidyl peptidase (DPP)-4 억제제와 비교하면 어떻습니까?
이은정: DPP-4 억제제의 작용 기전은 췌장 소도세포의 작용을 통한 인슐린 분비 증가입니다. Sitagliptin과 pioglitazone을 비교한 연구에서 sitagliptin 투여군에서 인슐린 분비능의 개선이 나타났고 pioglitazone 투여군은 인슐린 감수성이 더 높은 것으로 나타났습니다.
Q: 체질량지수가 높은 환자와 낮은 환자에서 TZD 투여를 비교하면 어느 경우가 더 효과적입니까?
이은정: TZD는 비만도가 심한 환자에서 더 효과적인 것으로 나타났습니다. 또한, 지방 조직 비율이 높은 여성 환자에서 더 효과적이었습니다.
제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성 개선제의 재평가
아주의대 교수
아주대병원내분비대사내과
인슐린 저항성과 대사증후군은 심혈관질환과 관련이 있다. 인슐린 저항성은 죽상동맥경화증의 위험도와 연관이 있으며 심혈관질환 위험도를 증가시키는 것으로 보고됐다.
TZD로 치료 시 당화혈색소가 현저히 감소하는 것을 관찰할 수 있다. SU로 치료할 경우에는 5~6개월 또는 1년 후 당화혈색소가 증가하지만, TZD로 치료하면 여러 해 동안 혈당 조절이 유지된다(Diabetes. 2009;58:773-95). 이런 TZD의 기능은 췌장 베타세포의 보존과 연관이 있다. TZD는 지질독성, 당독성 및 인슐린 요구량을 감소시키는 효과가 있으며 베타세포 증식 촉진 및 세포자멸사 감소 작용을 나타낸다.
TZD의 당뇨병 위험도 감소는 60~72%로 당뇨병 예방 효과가 높으며 여러 심혈관 위험인자를 감소시킨다. TZD는 산화 스트레스를 감소시키고 혈관 평활근 세포의 이동과 증식을 억제해 심혈관 사건을 감소시키는 것으로 나타난다.
Lobeglitazone의 심혈관 프로파일 개선 효과
Lobeglitazone은 새로운 인슐린 민감제로 혈당 조절과 함께 지질 프로파일에도 긍정적인 효과가 나타났으며 동물 실험에서는 방광암 관련한 프로파일에서 긍정적 결과를 나타냈다.
Lobeglitazone 단독요법과 lobeglitazone/metformin 병용요법에 대한 임상연구가 실시됐다. 단독요법 연구는 24주간의 위약 대조 시험이었고 병용요법 연구에서는 lobeglitazone과 pioglitazone을 비교했다. Lobeglitazone군에서 당화혈색소는 치료 기간 동안 유의하게 감소해 위약군 대비 0.8% 감소했다. 병용요법 연구에서 lobeglitazone과 pioglitazone의 투여군 간 당화혈색소 차이는 0.1%로 나타났다<그림 5>.
Lobeglitazone의 단독요법에 대한 연구에서 저혈당은 발생하지 않았고 병용요법 연구에서는 lobeglitazone 투여군에서 저혈당 발생률이 0.8%로 매우 낮았다. 체중 증가 정도는 pioglitazone 투여군과 lobeglitazone 투여군 간에 비슷했다. Lobeglitazone은 aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), gamma-glutamyl transferase (GGT)와 같은 간 효소를 감소시키는 것으로 나타났다.
대사증후군의 지표인 HOMA-IR 수치는 lobeglitazone 투여군에서 유의하게 감소했고 감소 정도는 pioglitazone군과 비슷했다. LDL-C, 중성지방은 lobeglitazone 투여군에서 유의하게 감소했으며 HDL-C는 lobeglitazone 투여군에서 유의하게 증가했다. Apolipoprotein B의 유의한 감소가 나타났고 adiponectin은 유의하게 증가했다. 최근 발표된 동맥경화증 관련 동물실험에서 lobeglitazone은 죽상동맥경화증 지표를 용량 의존적으로 감소시키는 것이 관찰됐다(Atherosclerosis. 2015;243:107-19).
결론
한국에서는 비만과 관련한 제2형 당뇨병이 증가하는 추세이다. 인슐린 저항성이 병리 기전에서 중요한 역할을 하게 된 것이다. 새로운 인슐린 민감제인 lobeglitazone은 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증에서 이로운 효과를 나타내 당뇨병 환자의 심혈관질환 예후에 긍정적 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
Q&A
Q: Lobeglitazone의 임상적 특성이 rosiglitazone보다는 pioglitazone과 비슷한 것 같습니다. Pioglitazone을 투여할 때에는 골절 및 방광암이 우려되는데 lobeglitazone은 어떻습니까?
김대중: 방광암에 대한 임상시험은 없었지만, 동물실험에서 lobeglitazone을 투여할 때 과증식은 나타나지 않아 안전할 것으로 생각합니다. 골절에 대해서는 여러 임상시험 결과, 현재까지 문제가 없었습니다.
정리·메디칼라이터부
사진·고민수 기자