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CKD에서의 효과적인 빈혈 치료 방안
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[0호] 승인 2016.01.22  10:23:30
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좌장 김근호
한양의대 교수
한양대병원 신장내과
최근 'CKD에서의 효과적인 빈혈 치료 방안'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 한양의대 김근호 교수가 맡았으며 가톨릭의대 최범순 교수, 연세의대 박형천 교수, 중앙의대 김수현 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.









최적의 적혈구 조혈 자극제

   

최범순
가톨릭의대 교수
서울성모병원 신장내과

빈혈은 만성 신장질환(chronic kidney disease, CKD) 환자에서 흔히 나타나는 합병증으로 3~5단계 CKD 환자의 약 50%가 빈혈을 동반하는 것으로 알려져 있다. CKD 환자에서 빈혈이 동반되는 경우 심혈관질환의 위험도가 증가하며 삶의 질이 저하되기 때문에 빈혈을 교정하는 것이 매우 중요하다. 

적은 헤모글로빈 변동성
투석 환자에서 헤모글로빈 수치가 0.8 g/dL 이상 감소하는 경우 사망률이 증가하는 것으로 나타났으며(J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-91), 헤모글로빈 수치의 변동을 유발하는 요인 중의 한 가지는 적혈구 조혈 자극제(erythropoiesis stimulating agents, ESA)의 잦은 용량 변경이라고 알려져 있다(J Am Soc Nephrol. 2009;479-87).

Administration of CERA in CKD Patients to Treat Anaemia with a Twice-monthly Schedule (ARCTOS) 연구에서 투석 전 환자를 대상으로 빈혈 교정 효과를 비교한 결과, methoxy polyethyleneglycol epoetin-β의 2주 1회 투여는 헤모글로빈 수치를 완만하고 점진적으로 증가시켰다.  또한, 첫 8주간 헤모글로빈 수치가 13 g/dL를  초과하는 횟수가 1회 이상인 환자의 비율은 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β와 darbepoetin-α가 각각 12.4%, 33.5%로 나타났다(Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:337-47)<그림 1>.

   
 
Mircera in Hemodialysis Patients with Chronic Renal Anemia (MIRACEL) 연구에서 혈액투석 환자를 대상으로 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β 투여 시 74.9%의 환자가 목표 헤모글로빈 범위인 10~13 g/dL 내에서 안정적으로 유지됐다(Curr Med Res Opin. 2010;26:1083-9).

복막투석 환자를 대상으로 한 연구에서 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β는 epoetin-β에 비해 헤모글로빈 수치 변동성과 용량 변경 횟수가 적은 것으로 나타났다(Perit Dial Int. 2012;32:177-82). 또한, 복막투석 환자에게 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β를 투여한 다른 연구에서 헤모글로빈 수치의 평균 변동폭은 0.58 g/dL였고, 변동폭이 1 g/dL 이상인 환자의 비율은 약 15%에 불과했다(Clin Drug Investig. 2013;33:699-706).

편리성
Methoxy polyethyleneglycol epoetin-β의 반감기는 134시간으로 기존의 ESA에 비해 매우 길다. 정맥주사와 피하주사 간 반감기 차이가 없으며 모두 월 1회 투여가 가능하다(Expert Opin Investig Drugs. 2007;16:1649-61). 또한, methoxy polyethyleneglycol epoetin-β는 visual analogue scale (VAS)로 측정한 주사 직후 통증 정도가 유의하게 낮았다(Curr Med Res Opin. 2007;23:3025-32).


Q&A

Q: 목표 헤모글로빈 수치는 보험 급여 기준에 영향을 많이 받는데 실제 어느 정도를 목표로 잡고 계십니까?

A: 저도 보험 급여 기준에 따라 11 g/dL 미만으로 유지하려고 합니다. 실제 우리나라 환자의 헤모글로빈 수치는 외국에 비해 낮게 유지되고 있습니다.

Q: 암 환자의 경우 ESA를 사용하기가 고민스러운데 최근의 연구 결과는 어떤지 궁금합니다.

A: 암을 악화시킨다는 근거는 부족하지만, 낮은 용량으로 헤모글로빈 수치를 10 g/dL 정도에 맞추는 것이 좋다는 의견이 있습니다.


CKD 환자의 빈혈 치료

   
박형천
연세의대 교수
강남세브란스병원 신장내과
CKD 환자에서 나타나는 빈혈의 원인은 신장에서 erythropoietin (EPO)을 분비하는 세포의 감소 외에도 투석 과정에서의 혈액 소실, 검사를 위한 잦은 채혈, 위장관 점막을 통한 출혈, 음식물 섭취 감소 및 흡수 장애 등이 될 수 있다.

빈혈 환자는 어지러움, 피로감, 가슴 답답함, 추위 불내성 등의 다양한 증상을 호소한다. 또한, 삶의 질이 감소하고, 특히 심혈관질환의 이환율(morbidity)과 사망률(mortality)이 증가한다.

2012년 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 가이드라인은 CKD 환자의 헤모글로빈 수치가 10 g/dL 미만인 경우 ESA 치료를 시작하고 11.5 g/dL 미만으로 유지하도록 권고하고 있으며 13 g/dL를 넘지 않도록 권고하고 있다. 최근에는 환자에 따라 개별화된 치료가 선호되고 있다.

ARCTOS 연구
ARCTOS 연구는 투석 전 CKD 환자를 대상으로 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β와 darbepoetin-α의 빈혈 교정 효과를 비교한 연구이다. 연구 결과  methoxy polyethyleneglycol epoetin-β의 2주 1회 사용은 헤모글로빈 수치를 완만하게 점진적으로 증가시켰으며 월 1회 투여에도 헤모글로빈 수치가 안정적으로 유지되는 효과를 보였다(Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:337-47).

CORDATUS 연구
Correction of Renal Anaemia in CKD Patients with subcutaneous Therapy (CORDATUS) 연구는 ESA 치료 경험이 없는 투석 전 CKD 환자를 대상으로 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β와 darbepoetin-α의 빈혈 교정 효과를 비교한 연구이다. 연구 결과 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β는 월 1회 투여에도 치료 반응률이 94% 이상으로 높게 나타났으며 헤모글로빈 수치가 완만하게 증가했다.

CAPRI 연구
Monthly Mircera Treatment Maintains Stable Hb Levels in Routine Clinical Practice of Peritoneal Dialysis Patients (CAPRI) 연구는 복막투석 환자를 대상으로 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β를 월 1회 투여하여 헤모글로빈 수치의 변화를 관찰했다. 연구 결과 평균 헤모글로빈 수치는 약 11.8 g/dL로 안정적으로 유지됐으며 용량을 변경한 횟수는 환자 1인당 평균 1.6회로 적게 나타났다(Renal Failure. 2013;35:314-9).

MIRACEL 연구
MIRACEL 연구에서 epoetin 또는 darbepoetin-α를 투여 중인 혈액투석 환자를 대상으로 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β로 변경한 결과 약 75%의 환자가 목표 헤모글로빈 범위인 10~13 g/dL 사이에서 수치가 안정적으로 유지됐으며 약 30%의 환자는 좁은 목표 범위인 11~12.5 g/dL 사이로 유지됐다(Int J Clin Pract. 2011;65:64-72).

Time & Motion 연구
독일과 영국의 혈액투석 센터에서 ESA 투여에 소요된 시간을 분석한 결과, 기존 ESA를 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β로 변경할 경우 각각 79%, 84%의 업무시간 단축이 예상됐다(Blood Purif. 2008;26:537-46)<그림 2>.

   
 
이와 같이 절약된 업무시간에 환자의 식이영양 교육이나 우울증 등에 대한 상담을 한다면 환자에게 더 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다.


Q&A

Q: Methoxy polyethyleneglycol epoetin-β를 월 1회 투여하는 것이 이상적이지만, 2~3개월마다 내원하는 투석 전 환자 중 자가 주사가 어려운 경우에 고용량으로 2~3개월마다 1회 투여해도 가능한지 궁금합니다.

A: 임상 연구 결과가 전혀 없고 혈중 EPO 수치가 갑자기 증가되는 경우 문제가 될 수 있습니다.


투석 환자에서 최적의 빈혈 치료 방안

   
김수현
중앙의대 교수
중앙대병원 신장내과
투석 환자의 약 95%는 빈혈을 동반하고 있으며 이는 환자의 사망률, 심혈관질환 발생률, 삶의 질 등의 측면에서 악영향을 미친다. 투석 환자의 빈혈에 대한 관리를 하기 위해서는 EPO 결핍 외에 빈혈의 다른 원인들을 감별해야 하고 철분 관리(iron management), ESA 치료, 수혈 등에 대한 계획을 세워야 한다. 

빈혈의 다른 원인들
만성적인 혈액 소실, 영양 결핍, 감염 또는 암 등이 CKD 환자에서 빈혈의 원인이 될 수 있다. CKD 환자는 정상혈구성(normocytic), 정상혈색소성(normochromic) 빈혈이 특징이다. 평균적혈구용적(mean corpuscular volume, MCV)이 감소된 경우 철 결핍성 빈혈을 가장 먼저 고려해야 하고, MCV가 증가된 경우 비타민 B12 또는 folate 결핍, 음주, 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome, MDS) 등에 대한 감별이 필요하다.

철분 관리
ESA 치료에 반응이 없는 환자의 경우 우선 망상적혈구(reticulocyte) 수치를 확인해야 한다. 망상적혈구가 감소된 환자는 낮은 투약 순응도, 철분 결핍, 감염 또는 염증 여부, 불충분한 투석(underdialysis) 등을 감별해야 하고 망상적혈구가 증가된 환자는 혈액 소실을 고려해야 한다.

수혈
심한 증상이 없는 빈혈은 수혈을 필요로 하지 않는다. 실제 최근에는 수혈의 빈도가 감소하고 있다. 수혈 시 인체백혈구항원(human leukocyte antigen) 민감화가 유발될 수 있기 때문에 백혈구제거적혈구의 사용을 고려해야 한다.

ESA 치료
KDIGO 가이드라인은 투석 환자의 경우 헤모글로빈 수치가 9~10 g/dL 사이인 경우 ESA 치료를 시작하고, 11.5 g/dL 미만 수치로 유지하도록 권고하고 있다<그림 3>.

   
 
European Renal Best Practice 가이드라인은 ESA 치료로 헤모글로빈 수치를 10~12 g/dL 사이로 유지하도록 권고하고 있다(Expert Review of Hematology. 2014;7:495-506).

초기 methoxy polyethyleneglycol epoetin-β의 권장 용량은 0.6 ㎍/kg으로 2주 간격으로 투여한다. 4주 후 평가를 실시해서 헤모글로빈 증가속도가 1 g/dL 미만인 경우 용량을 25% 증가시키고, 헤모글로빈 증가속도가 2 g/dL를 초과한 경우 용량을 25% 줄이도록 권장한다. 유지 중에는 헤모글로빈 수치가 10 g/dL 이상으로 조절이 양호하면 투여 간격을 4주로 늘릴 수 있다. Methoxy polyethyleneglycol epoetin-β를 중단할 경우, 헤모글로빈 수치는 1주에 0.35 g/dL 정도 감소할 것으로 예상된다.


Q&A

Q: 혈중 EPO 수치 검사는 어떤 의미가 있습니까?

A:
투석 환자에서 혈중 EPO 수치는 헤모글로빈 수치와 관련성이 없습니다. 1~3단계 CKD 환자는 헤모글로빈 수치와 혈중 EPO 수치의 관련성이 EPO 결핍의 진단에 도움이 되지만, 아직까지 정확한 진단 기준은 없습니다.
Q: Methoxy polyethyleneglycol epoetin-β를 장기간 고용량으로 사용 시 안전성 측면에서 고려해야 할 점이 있습니까?

A: 어떤 ESA든 헤모글로빈 수치가 갑자기 13~14 g/dL 정도로 증가할 경우 뇌졸중이나 폐부종 등이 발생할 수 있기 때문에 주의해야 합니다. 


Chairman’s Commentary

빈혈은 CKD 환자의 대표적인 합병증 중 하나로 환자의 이환율 및 사망률, 삶의 질 등의 측면에서 악영향을 미치기 때문에 적극적으로 치료해야 한다. 이를 위해 EPO 결핍 외에 빈혈의 다른 원인들을 감별하고 환자에 따라 개별화된 치료 계획을 세워야 한다. Methoxy polyethylene-glycol epoetin-β는 기존의 ESA에 비해 헤모글로빈 수치를 완만하게 증가시키고, 목표 범위 내에서 안정적으로 유지시켜 용량 변경 횟수와 헤모글로빈 수치의 변동성이 적은 약물이다. 또한, 반감기가 길어 월 1회 투여할 수 있고, 주사 시 통증이 적기 때문에 환자의 순응도가 향상하고 의료진의 업무 부담이 크게 감소한다는 장점이 있다.

정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자


 

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