최근 '심혈관질환 치료의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 연세의대 고영국 교수가 맡았으며 한림의대 조정래 교수, 세종병원 김태훈 과장이 강연한 후 토론이 이어졌다. 본지에서는 이날 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.

고강도 Statin 요법의 이점

Statin의 LDL-C 강하 효과
Statin과 관련된 여러 무작위대조 연구에 대한 메타분석 결과, 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 1 mmol/L (38 mg/dL) 감소 시, 모든 원인에 의한 사망률은 10% 감소하고 심인성 사망률은 20% 감소했으며 주요 죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 사건 발생률은 21% 감소했다(Lancet. 2012;380:581-90).

Statin 요법에서 LDL-C를 50% 이상 감소시키는 경우를 고강도 요법으로 분류하고 30~50% 감소시키는 경우에는 중등도 요법으로 분류하는데 고강도 요법은 일반적으로 atorvastatin 40~80 mg, rosuvastatin 20~40 mg을 지칭한다. 그러나 동일한 용량의 statin을 사용하더라도 모든 환자에서 LDL-C 강하 효과가 동일하게 나타나지는 않는다.

Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin (STELLAR) 연구에서는 rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin을 각각 최소용량부터 최대용량까지 6주 동안 투여하고 결과를 관찰했으며 짝비교(pairwise comparison)를 시행했다. 그 결과, rosuvastatin은 최소 용량인 10 mg을 사용해도 -45.8%의 LDL-C 변화율을 보이며 가장 강한 LDL-C 강하 효과를 나타냈다(Am J Cardiol. 2003;92:152-60)<그림 1>.

Statin이 죽종에 미치는 영향
Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) 연구에서는 18개월 동안 atorvastatin 80 mg과 pravastatin 40 mg을 사용하고 혈관 내 초음파(intravascular ultrasound, IVUS)로 죽종 용적 비율(percent atheroma volume)의 변화 정도를 확인했다. 연구 결과, pravastatin보다 atorvastatin의 죽종 용적 감소 효과가 더 컸으며 LDL-C 수치도 atorvastatin이 더 크게 감소시켜 LDL-C 강하 효과와 죽종 용적의 감소가 관련 있을 것으로 추측했다(JAMA. 2004;291:1071-80).

이러한 연구 결과를 배경으로 Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin (SATURN)에서 rosuvastatin과 atorvastatin이 죽종 용적 변화에 미치는 영향을 IVUS로 관찰했다. 2주간 rosuvastatin 20 mg, atorvastatin 40 mg을 각각 투여한 후 LDL-C 수치가 감소한 환자를 다시 rosuvastatin 40 mg 또는 atorvastatin 80 mg군으로 무작위 배정해 2년간 관찰했다. 그 결과, rosuvastatin이 LDL-C 수치를 더 많이 감소시켰으나 죽종 용적 비율의 변화는 두 약물 간에 유의한 차이가 없어 REVERSAL 연구와 다른 양상을 나타냈다. 이차평가변수인 총 죽종량(total atheroma volume)에 대해서는 rosuvastatin이 atorvastatin보다 유의하게 조금 더 큰 감소 효과를 나타냈다(p=0.01, N Engl J Med. 2011;365:2078-87).

A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden (ASTEROID)에서는 두 개의 약물을 비교하지 않고 rosuvastatin 투여 전과 후의 죽종 용적을 IVUS를 이용해 비교했다. 2년간 rosuvastatin을 투여한 결과, LDL-C 수치가 131 mg/dL에서 61 mg/dL로 약 53% 감소했고, 고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 수치는 약 13% 상승해 LDL-C/HDL-C 비율이 약 58% 감소했다. 협착부위의 직경 비율은 37.3%에서 36%로, 최소 내강 직경은 1.65 mm에서 1.68 mm로 통계적으로 유의한 변화를 보였다(각각 p<0.001). 이러한 연구 결과를 근거로 LDL-C 수치를 많이 낮추면 죽종 부피를 감소시킬 수 있다는 결론을 내렸다(JAMA. 2006;295:1556-65).

기타 심혈관질환 관련 연구
Statin에 관한 여러 연구 분석 결과, LDL-C 수치를 많이 감소시킬수록 경동맥 내중막 두께(intima-media thickness, IMT)도 많이 감소함이 나타나 두 수치의 상관관계를 보였고, rosuvastatin 40 mg을 2년간 투여하며 경동맥 IMT 변화를 관찰하고 위약과 비교한 Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin (METEOR) 연구에서 rosuvastatin의 경동맥 IMT 감소 효과를 보였다(p<0.0001, JAMA. 2007;297:1344-53). 또한 심혈관질환이 없는 65세 이상의 고령 환자에게 statin을 사용했을 때 위약군에 비해 심근경색 및 뇌졸중 발생률이 감소했다(JACC. 2013;62:2090-9).

결론
Statin은 LDL-C를 감소시키는 약물로 LDL-C 수치를 많이 감소시킬수록 심혈관질환 위험을 많이 감소시킬 수 있다.


Rosuvastatin의 심혈관질환 예방 효과

Rosuvastatin의 유효성 및 안전성
여러 종류의 statin이 개발되면서 점차 효능이 강력해져 LDL-C 수치를 한계치인 50% 이상 감소시키는 statin도 개발됐다. Rosuvastatin 10 mg과 atorvastatin 10 mg을 6주간 투여한 후 지질 수치의 변화를 관찰한 결과 두 약물 모두 지질 수치를 개선했는데, LDL-C 수치를 각각 45, 36% 감소시켜 rosuvastatin의 효과가 더 컸고, HDL-C, 중성지방(triglyceride, TG), non HDL-C 수치 개선 효과도 rosuvastatin이 더 컸다. Rosuvastatin 20 mg은 더 강력해서 LDL-C 수치를 50% 감소시키는 효과를 보였으며 atorvastatin 20 mg보다 효과적이었다.

또한 LDL-C 목표 수치를 100 mg/dL로 설정했을 때 rosuvastatin 10, 20 mg은 80~90% 정도의 목표 도달률을 보여 LDL-C 수치를 100 mg/dL 이하로 감소시킬 수 있는 강력한 약물임을 입증했다. 반면 atorvastatin은 20 mg을 사용했을 때도 rosuvastatin 10 mg보다 낮은 목표 도달률을 보였다. 또한 두 약물 모두 사용했을 때 이상사례가 거의 발생하지 않아 처음 사용하는 환자에게도 장기 처방하기에 무리가 없음을 보였다(Am J Cardiol. 2006;98:768-73).

Prospective study to evaluate the Use of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin (PULSAR)에서는 고지혈증이 있는 관상동맥질환 환자 또는 그와 비슷한 위험도를 가진 환자를 대상으로 rosuvastatin 10 mg과 atorvastatin 20 mg의 유효성 및 안전성을 비교했다.

그 결과, rosuvastatin 10 mg이 LDL-C 수치를 atorvastatin 20 mg과 유사하게 45%까지 감소시켰고 HDL-C 수치는 rosuvastatin 10 mg이 atorvastatin 20 mg보다 더욱 증가시켰다.  또한 rosuvastatin 투여군에서 LDL-C 목표 수치 100 mg/dL에 도달한 비율이 69%로 atorvastatin 투여군 63%보다 유의하게 높았다(p<0.05).

2013년에 발표된 미국 가이드라인에서는 ASCVD가 있거나 LDL-C 수치가 높으면 고강도 statin 요법을 시행하고 당뇨병 등의 경우에는 중등 강도 statin 요법을 시행하도록 권고했다. Rosuvastatin 10 mg도 LDL-C 수치를 40% 이상 감소시키지만 20 mg을 사용하면 LDL-C 수치를 50% 감소시킬 수 있다는 장점이 있어 고강도 statin 요법이 강조된 것으로 보인다.

심혈관질환 예방 효과
평균 LDL-C 수치가 188 mg/dL인 관상동맥질환 환자에게 simvastatin 20 mg을 투여했을 때 LDL-C 수치가 30% 정도 감소했고(Lancet. 1994;344:1383-9), 평균 LDL-C 수치가 192 mg/dL인 고콜레스테롤혈증 남성 환자에게 pravastatin 40 mg을 투여했을 때도 LDL-C 수치가 31% 정도 감소해 statin의 LDL-C 강하 효과가 우수하다는 것을 확인할 수 있었다(N Engl J Med. 1995;333:1301-7).

또한 평균 LDL-C 수치가 139 mg/dL인 심근경색 환자에게 pravastatin 40 mg을 투여한 연구, 평균 LDL-C 수치가 150 mg/dL인 환자에게 lovastatin 20~40 mg을 투여한 연구, 평균 LDL-C 수치가 147 mg/dL인 급성 관상동맥증후군 환자에게 pravastatin 40 mg을 투여한 연구에서 각각 LDL-C 수치를 24, 37, 24% 감소시켜 LDL-C 수치가 높지 않은 환자에서도 statin의 LDL-C 강하 효과를 확인했다.

Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) 연구에서는 LDL-C 수치가 130 mg/dL 이하이며 고감도 C반응성 단백질(high sensitivity C reactive protein, hs-CRP) 수치가 높은 환자를 대상으로 rosuvastatin의 심혈관 사건 예방 효과를 관찰했다. 4년 동안 추적 관찰한 결과, 44%의 사건 발생 감소 효과를 보여 연구가 조기 종료됐고, 특히 생존률에서는 위약군과 20%의 차이를 보여 상당한 이점이 있음을 입증했다<그림 2>.

이와 같이 statin의 심혈관질환 1차 및 2차 예방 연구에서 모두 기저 LDL-C 수치와 무관하게 statin의 LDL-C 강하 효과가 나타났고, LDL-C 수치가 감소할수록 사건 발생률이 감소했으므로 고강도 statin 요법 사용이 심혈관질환 1차 및 2차 예방에 있어 모두 의미 있을 것이라 볼 수 있다.　

결론
Rosuvastatin은 지질 수치와 염증 지표를 개선해 죽상동맥경화증에 이점을 보이는 약물로 심혈관질환 이환율 및 사망률에도 이점을 보였다는 특징이 있다.


Discussion

고영국: 새로운 콜레스테롤 가이드라인이 발표됐는데 그대로 따르시는지요?

강웅철: 모두 그대로 국내에 적용하기에는 한계가 있어 심뇌혈관질환 위험도 계산은 과거 가이드라인을 따르고 있습니다.

고영국: Rosuvastatin 20 mg을 일반적으로 처방하십니까?

강웅철: Rosuvastatin 10 mg을 일반적으로 사용하고 급성 관상동맥증후군인 경우 LDL-C 수치 60 mg/dL 이하를 목표로 해 수치가 감소하지 않으면 증량해서 사용합니다.

고영국: 고령 환자이거나 체형이 왜소한 환자에게 rosuvastatin 20 mg을 사용하기는 부담됩니다. 가이드라인에서도 고령인 경우에는 중등 강도로 감량해서 사용할 것을 권장합니다. 급성인 경우에는 고강도 치료를 해야 하겠지만 기저 수치나 환자의 위험 인자를 감안해서 접근해야 합니다.

조덕규: 급성 관상동맥증후군인 경우에는 고강도 statin 요법이 필요하지만 단순히 위험인자가 있다는 이유만으로 고강도 statin을 사용하기는 어렵습니다. 다른 사용 근거를 찾는 편인데, 플라크가 존재하거나 동맥경직도가 높은 환자에게는 확실히 도움이 되고, 단순히 1차 예방을 위해서 고강도 statin을 사용하는 것은 무리가 있습니다.

오성진: 무증상이지만 CT 촬영에서 관상동맥 플라크가 발견되는 경우가 있는데 혈관조영 검사에서는 정상으로 보일 정도라면 statin을 사용할지 고민됩니다. 이런 경우 어떻게 하십니까?

조정래: CT에서 플라크가 보이면 statin을 사용해야 할 것 같습니다. 그러나 저강도의 statin을 예방 목적으로 사용하는 것이 실제 도움이 될 것인지는 의문입니다.

최승혁: 플라크가 어느 정도 있을 때 사용해야 한다는 기준은 없으므로 새로운 가이드라인에 따라 10년 위험도를 계산해 statin 사용을 결정할 수 있습니다. Rosuvastatin 10mg만 사용해도 충분합니다.

고영국: 10년 위험도 계산을 한국인에 그대로 적용하는 것은 문제가 될 수 있습니다. 백인에 맞춰졌는데 한국인에서는 사건 발생률이 더 낮기 때문에 조금 더 고령이거나 다른 위험인자가 더 있을 경우 사용하는 것이 좋을 것 같습니다.

최승혁: 일반적인 경우에는 위험도 계산을 적용하지 않고 50% 미만의 플라크 병변이 있어 고민스러울 때 적용해 statin을 사용하자는 것입니다.

김병극: 저는 관상동맥 플라크가 있으면 statin을 사용합니다. 그리고 보험 기준에 적합해야 하므로 LDL-C 수치가 100 mg/dL 미만이면 지켜보고, 이상이면 statin을 중등 강도로 사용합니다. 외국과는 다르게 중등 강도로 사용했을 때도 LDL-C 수치 50% 이상 감소율이 높기 때문에 고강도를 사용하지 않아도 됩니다.

고영국: 가이드라인에서 모니터링을 할 필요가 없다고 하는데, 실제 모니터링을 하지 않습니까?

강웅철: 1년에 1~2회 정도 실험실 검사를 시행하므로 모니터링을 따로 진행하기보다는 그 결과를 관찰합니다. 사용 후 수치 감소는 3개월째에 확인합니다.

최승혁: 초기에 근육통 등의 이상사례가 발생하지 않으면 별도의 모니터링은 필요 없을 것 같습니다. 그런데 가이드라인 별첨 부분에는 재확인하라는 언급이 있긴 있습니다.

정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자

메디컬라이터부 mo@monews.co.kr

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