연세의대 교수
강남세브란스병원
심장내과
김종윤 연세의대 교수·강남세브란스병원 심장내과
권성우 인하의대 교수·인하대병원 심장내과
임영효 한양의대 교수·한양대병원 심장내과
박상호 순천향의대 교수·순천향대천안병원 심장내과
베타차단제를 통한 협심증의 치료
서울의대 교수
보라매병원
순환기내과
고혈압 환자들에게 일반적으로 사용되는 베타차단제는 고혈압 환자 중에서도 특히 협심증, 관상동맥질환, 심근경색증 후의 상황을 동반하고 있는 경우 사용된다. 알파1, 알파2, 베타1, 베타2 등의 아드레날린 수용체 중 심장과 관련 있는 수용체는 베타1 수용체이고, 아드레날린 수용체 차단제 중 2세대 베타1 선택적 차단제 bisoprolol, 3세대 비선택적 차단제 carvedilol, 3세대 베타1 선택적 차단제 nebivolol 등이 주로 사용된다.
이 중 bisoprolol은 반감기가 10~12시간으로 타 베타차단제들보다 길고 흡수율이 90% 이상으로 높다. 또한 1차 통과 효과가 없고 생체이용률이 88%로 높으며 단백질 결합률은 30%이다(J Clin Bas Cardiol. 1998;1:5-10).
허혈성 심질환과 베타차단제
유럽 가이드라인에서는 안정형 관상동맥질환 환자의 경우 1차 약물로서 단시간 작용하는 nitrate에 베타차단제 또는 칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB)를 투여해 심박수를 낮추고, 심박수가 낮은 경우에는 CCB-dihydropyridine (DHP)을, 협심증이 효과적으로 조절되지 않는 경우에는 베타차단제와 CCB-DHP를 함께 투여할 것을 권고하고 있다(Eur Heart J. 2013;34:2949-3003). 즉, 베타차단제는 안정형 관상동맥질환 환자에게 투여할 수 있는 1차 약물로 중요한 역할을 차지하고 있다.
심혈관중재시술 이후 발생하는 협심증에 대한 연구인 A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION)과 The Second Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA-2)에서는 심혈관중재시술 이후 각각 45%, 50%의 환자에서 협심증이 발생했다. 즉, 심혈관중재시술을 받았음에도 불구하고 허혈성 증상이 잔존하는 환자들이 있으므로 약물치료를 통해 이에 대한 적절한 관리가 필요하다. 허혈성 심질환 환자는 증상의 개선 및 예후라는 두 가지 요소를 고려해 치료 약물을 선택하는 것이 중요한데 허혈이 발생한 경우에는 임상증상의 개선이 우선적으로 중요하기 때문에 베타1 선택적 차단제, non-DHP CCB, nitrate 등을 투여할 것이 권장되는 반면 심근경색증이나 좌심실 부전이 진행된 경우에는 예후에 영향을 미칠 수 있는 aspirin, statin 등의 약물이 권장된다. 협심증의 증상을 개선하는 효과는 베타차단제가 가장 우수했고 다음은 CCB, 장시간 작용하는 nitrate 순으로 나타났다.
급성 심근경색증 기왕력이 있는 환자에게 베타차단제를 투여한 결과 생존율이 20~25%까지 향상됐다(Eur Heart J. 2004;25:1341-62). 심근경색증의 2차 예방을 위한 베타차단제의 효과를 비교한 연구에서는 내인성 교감신경유사작용(intrinsic sympathomimetic activity, ISA)이 없는 베타1 선택적 차단제가 심근경색증으로 인한 사망률을 감소시키는 데 가장 효과적이었으며, ISA가 동반된 비선택적 베타차단제의 경우 심근경색증으로 인한 사망률을 감소시키는 효과가 가장 작았다(Prog Cardiovasc Dis. 1985;5:335-71).
Bisoprolol
베타차단제는 협심증의 임상증상 개선을 위해 투여되는 약물로서 운동유발성 협심증을 조절하고 운동능력을 효과적으로 향상시키는 약물이다. 그중 bisoprolol과 같은 베타1 선택적 차단제는 이상사례 발생을 고려하거나 24시간의 효과를 달성하기 위해 선택할 수 있는 약물이다. 520명의 관상동맥질환 환자를 대상으로 한 Total Ischemic Burden Bisoprolol (TIBBS) 연구에서는 nifedipine을 투여한 군보다 bisoprolol을 투여한 군의 생존율이 유의하게 높았다(p=0.03).
Bisoprolol은 24시간 동안 효과를 나타내므로 1일 1회만 복용하면 되는 편의성을 지니며 운동을 하는 중에도 급작스러운 혈역동학적 변화를 나타내지 않는 약물이다. 또한 베타1 수용체에 대한 선택적인 작용이 propranolol, metoprolol, atenolol, betaxolol 등보다 우수한 약물로 지질 대사나 당 대사에 영향을 미치지 않는다<그림 1>. 실제로 bisoprolol 투여 후 2주째 당 및 당화혈색소 수치를 위약과 비교한 연구 결과, 위약과 유의한 차이를 나타내지 않았다(J Cardiovasc Pharmacol. 1986:8:S96-9).
베타차단제는 관상동맥질환의 관리에 필수적인 약물이며 특히 bisoprolol은 베타차단제 중에서도 우수한 효과를 보이는 약물이다.
Discussion
김종윤: 심근경색증 또는 심부전 발생 후 부정맥이 나타나는 환자에게 장시간 작용하는 베타차단제를 초기 용량으로 투여하게 되면 용량 적정이 곤란해지는 경우가 있는데 이에 대해선 어떻게 생각하십니까?
임영효: 베타차단제의 경우 용량을 점차 늘리는 적정을 실시하는데 일반적으로 다른 약물을 병용 중인 환자가 많으므로 하루에 여러 번 복용하는 베타차단제는 적정을 진행하기가 쉽지 않습니다. 따라서 복용 횟수가 적어 복용순응도가 높은 장시간 작용 베타차단제를 사용해 용량을 적정하는 것이 유용한 방법이라고 생각합니다. Bisoprolol의 경우 젊고 건강한 환자에게는 초기 용량으로 2.5 mg을 투여해 점차 높은 용량으로 적정하고, 심박수가 느리게 나타날 것으로 예상되는 환자에게는 초기 용량을 1.25 mg으로 정합니다.
이병권: 심근경색증 환자의 경우 3~4일 입원하기 때문에 초기에는 carvedilol을 저용량으로 투여해 적정하다가 환자가 퇴원할 때에는 1일 1회 복용하는 bisoprolol을 처방하는 것도 좋은 방법이라고 생각합니다. 그런데 저는 불안증이 심한 중년 여성 환자의 경우 불안증의 개선을 위해 베타차단제를 많이 권장하는 편인데 다른 분들은 어떠신지요?
서재빈: 저는 관상동맥질환 환자에게 베타차단제를 많이 처방하는 편이지만 주 목적은 관상동맥질환의 허혈성 증상 개선, 예후 향상이고 베타차단제 처방 여부를 결정하는 배경으로 불안증의 동반 여부는 적게 고려하는 편입니다.
임영효: 저는 불안증을 호소하거나 심박수가 빠른데 마땅히 처방할 약물이 없는 경우 베타차단제를 처방합니다. 베타차단제는 심박수를 낮춰주기 때문에 심적으로 매우 편해졌다고 언급하는 환자들이 종종 있습니다.
김종윤: Bisoprolol의 반감기가 10시간 정도인데도 불구하고 불안한 마음을 지우고자 해당 약물을 반으로 쪼개어 아침 저녁으로 투여하는 경우도 있던데 이것이 과연 효과가 있다고 생각하시는지요?
임영효: 장시간 작용하는 약물의 경우 분할하면 효과가 반감된다는 의견이 있지만 bisoprolol의 경우 분할해도 효과가 유지된다고 합니다.
권성우: Nebivolol과 bisoprolol을 비교한 연구 결과에서는 두 약물이 비슷한 효과를 나타냈습니다. 하지만 실제 임상에서는 심박수를 낮추는 효과는 bisoprolol이 더 뛰어났고, 혈압을 낮추는 데 있어서는 nebivolol이 더 뛰어났습니다.
이병권: 베타차단제로서의 성격이 보다 뚜렷한 약물은 bisoprolol인 것 같습니다.
고혈압 및 이상지질혈증의 개선을 위한 효과적인 병용 치료법
홍익병원
심장내과 과장
고혈압 환자의 약 75%는 울혈성심부전, 뇌졸중 등 최소 1개 이상의 심혈관 위험요인을 동반하고 있다(Arch Intern Med. 2007;167:2431-6). 또한 혈압이 높을수록 이상지질혈증을 동반한 환자의 비율이 증가하는 양상을 관찰할 수 있다(Arch Intern Med. 1999;159:2206-12).
즉, 대부분의 환자는 다수의 심혈관 위험요인을 동시에 지니고 있으므로 한가지의 위험요인만을 관리하는 경우 잔존하는 위험요인으로 인해 심혈관질환의 발생을 완벽하게 피할 수 없다(Eur Heart J Suppl. 2005;7:F27-33).
그 예로 총 콜레스테롤(total cholesterol, TC) 수치만을 감소시키면 심혈관질환이 11% 감소하고, 혈압만을 감소시키면 심혈관질환이 15% 감소하는 반면 TC 및 혈압을 동시에 관리하는 경우 심혈관질환이 45%까지 감소한다(Eur Heart J. 2004;25:484-91). 따라서 다수의 심혈관 위험요인을 동시에 관리하는 것이 중요하다.
심혈관질환에 대한 Valsartan과 Rosuvastatin의 병용효과
Statin은 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(renin angiotensin aldosterone system, RAAS)의 활성을 저해함으로써 안지오텐신Ⅱ의 합성, 안지오텐신Ⅱ 수용체의 발현, 알도스테론의 합성을 감소시켜 안지오텐신Ⅱ 의존성 세포 내 신호, 산화 스트레스, 염증 및 혈압을 감소시키는 효과를 나타낸다(Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2014;15:250-8). 2013 미국심장학회/심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인에서도 statin을 통한 치료법은 심혈관질환의 위험을 1차적 또는 2차적으로 예방하는 데 효과적인 방법임을 알 수 있다.
유럽 가이드라인에서는 환자의 복약순응도를 높이고 치료목표에 빠르게 도달하기 위해 여러 성분이 하나의 약물에 포함된 복합제를 투약할 것을 권고하는데, 실제로 stain, 베타차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제/안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin II receptor blocker, ACEi/ARB)를 각각 단독으로 투여한 군보다 이들을 병용해 투여한 군의 생존율이 더 높았다(Eur J Intern Med. 2012;23:179-84). 특히 ARB와 statin의 병용은 심혈관질환 환자의 생존율을 높이는 데 상승효과를 나타냈다.
ARB에 속하는 valsartan은 혈압을 감소시키는 효과가 강하고 심근경색증 환자의 생존율을 높이며 신보호 효과를 나타낸다. Rosuvastatin은 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)/고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 비율을 효과적으로 감소시키는 약물로 죽상동맥경화증의 발달을 지연시키며, 심혈관질환의 위험도를 감소시키고 다른 약물과의 상호작용이 적다. 이러한 두 약물을 병용할 때 상승작용 효과가 나타나 각각의 단일제 사용 시보다 혈압 및 지질 수치 개선 효과가 강력해진다. 또한 valsartan+rosuvastatin 복합제는 다양한 제형들로 개발돼 치료 시 선택의 폭이 넓다는 점도 장점이 될 수 있다.
Valsartan+rosuvastatin 복합제에 대한 3상 임상시험에서는 약 5주간의 치료적 생활양식의 변화(therapeutic lifestyle change, TLC)를 거친 환자를 valsartan 160 mg+rosuvastatin 20 mg 투여군, valsartan 160 mg 투여군, rosuvastatin 20 mg 투여군, 위약 투여군으로 무작위 배정한 후 8주 동안 해당 약물을 투여했다. 그 결과, valsartan 단일제 투여군보다 valsartan+rosuvastatin 복합제 투여군의 sitting diastolic blood pressure (sitDBP) 감소 효과가 더 컸다<그림 2>.
결론
Valsartan+rosuvastatin 복합제는 두 가지 성분의 상승작용 효과를 통해 valsartan 단독 투여에 비해 혈압을 효과적으로 낮춘다. 또한 강력한 LDL-C 감소 효과를 나타내 고강도 statin 치료가 필요한 환자에게 유용하게 사용될 수 있다. 즉, valsartan+rosuvastatin 복합제는 고혈압 및 이상지질혈증을 안전하고 효과적으로 개선해 심혈관사건의 발생을 감소시킨다.
Discussion
이병권: 다른 항고혈압제+항고지혈제 복합제와 비교했을 때 valsartan+rosuvastatin 복합제의 장점은 무엇이라고 생각하십니까?
정현숙: 제형이 다양하게 존재하기 때문에 환자의 상태에 따라 선택이 용이하다는 점이라고 할 수 있겠습니다.
이병권: Statin의 경우 peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ를 활성화하고 안지오텐신 수용체의 활성화를 저해함으로써 혈압을 감소시키지만 당뇨병을 유별할 수 있다는 단점이 있습니다. 당뇨병의 발생을 최소화하기 위해서는 어떤 ARB 제제를 선택하는 것이 좋을지 의견 부탁드립니다.
박상호: ARB 제제 중에서는 valsartan, telmisartan 등이 유리한 것으로 알려져 있습니다.
임영효: Statin 등을 투여한 후 당뇨병이 발생한 경우 이것이 약물에 의한 발병인지 노화현상에 의한 발병인지 구분하기가 쉽지 않습니다. 당뇨병 발생에 너무 초점을 두게 되면 약물 선택을 주저하게 되고 약물 본연의 기능, 즉 장점을 놓칠 수 있습니다.
정현숙: 환자의 상태에 따라 약물을 선택하는 것이 매우 중요하다고 생각합니다. 약물치료의 목적이 1차 예방이냐 2차 예방이냐에 따라 사용할 수 있는 약물이 다르므로 이를 고려해 약물의 효과 및 안전성을 살펴야 할 것 같습니다.
이병권: 베타차단제, ARB, statin은 심장학에서 빼놓을 수 없는 기본약물입니다. 그중에서 안전하고 장기간 효과를 나타낼 수 있는 베타차단제를 선택하는 것이 중요합니다. 또한, valsartan+rosuvastatin 복합제는 환자의 복약순응도를 유지하는 유용한 약물입니다.