전남의대 교수
전남대병원 순환기내과
강원유 광주보훈병원 순환기내과 과장
김민철 전남의대 교수·전남대병원 순환기내과
김성수 광주기독병원 순환기내과 과장
김준우 목포중앙병원 순환기내과 과장
이승욱 광주기독병원 순환기내과 과장
홍영준 전남의대 교수·전남대병원 순환기내과
PAD 선별검사의 중요성
전남의대 교수
전남대병원
순환기내과
말초동맥질환(peripheral arterial disease, PAD)은 관상동맥과 뇌동맥을 제외한 대동맥, 대동맥가지, 하지동맥의 구조나 기능이 변화해 협착, 폐색, 동맥류질환이 발생하는 것을 의미한다. 초기에는 증상이 없지만 질환이 진행될수록 파행(claudication), 안정 시 통증(rest pain), 궤양 및 괴저 등이 발생하게 된다. 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 혈전색전증(thromboembolism), 혈관염(vasculitis), 결합조직장애(connective tissue disorder), 외상 등이 주요 원인이며, 진단 후 1년 내에 심혈관 사망으로 이어지는 비율 또한 높다(JAMA. 2007;2:1197-206). PAD의 진단율이 낮은 이유는 질환에 대한 관심도가 떨어지며, 환자의 50%가 증상이 없거나 비전형적인 증상을 보이기 때문이다. 파행만으로 진단하는 경우 PAD의 85~90%를 놓치게 된다.
2007년도 Transatlantic Intersociety Consensus (TASC-II) 및 2011년 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)와 미국심장협회(American Heart Association, AHA) 가이드라인에서는 흡연 기왕력자 및 당뇨병 환자, 고령 환자 등에서 발목상완지수(ankle brachial index, ABI)를 이용한 선별검사를 권고하고 있다.
그러나 ABI는 특히 당뇨병, 신질환을 동반한 환자, 고령 환자일수록 혈관의 탄력 저하나 말초신경의 동통수용체 기능저하로 인해 정확성 및 민감도가 저하된다.
PAD를 동반한 관상동맥질환 환자
관상동맥질환 환자를 대상으로 ABI 측정 시 PAD로 진단된 비율은 15.9%였고, 사망률, 심근경색, 뇌졸중 발생률이 PAD를 동반하지 않은 환자군에 비해 87% 증가했다(JACC Cardiovasc Interv. 2013;6:1303-13). PAD를 동반한 관상동맥질환 환자에서 그렇지 않은 환자군 대비 관상동맥우회로이식술(coronary artery bypass graft surgery, CABG)이나 경피경관관상동맥성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)을 시행하는 동안 사망, 심근경색, 뇌졸중 등의 합병증 발생률이 유의하게 높았다(Circulation. 1999;100:171-7). 또한 경피적관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 시행한 급성 심근경색 환자를 3년간 추적관찰 시 말초혈관질환이 동반된 환자의 생존율이 유의하게 감소했다(Am J Cardiol. 2005;96:649-54)<그림 1>. 이는 PAD를 동반한 경우 혈관내피 기능 손상, 염증 증가, 높은 혈전 경향 등으로 인해 환자의 예후가 악화된다는 것을 시사한다.
Borderline ABI에 해당하는 당뇨병 환자의 치료
성가롤로병원
순환기내과 과장
당뇨병 환자는 혈당 조절 장애, 비만, 흡연, 고혈압, 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C), 심혈관질환 병력 등에 의해 PAD의 발생 위험도가 증가하게 된다. 따라서 미국당뇨병학회(American Diabetes Association)에서는 모든 당뇨병 환자를 대상으로 ABI 검사를 실시해 PAD 여부를 확인할 것을 권고하고 있다(Diabetes Care. 2003;26:3333-41).
당뇨병, 신부전, 고령 환자의 경우 발목 혈관의 석회화 가능성이 높아 ABI가 정상, 또는 높게 나타날 수 있으며, 장골동맥질환(aorto-iliac disease) 환자에서는 ABI가 정상으로 측정되더라도 운동 검사에서는 비정상으로 확인될 수 있다. 이렇듯 ABI 검사는 당뇨병 환자를 진단하는 데 부정확할 수 있다. 한 연구에서는 ABI 검사의 민감도(sensitivity)가 45%에 불과하다는 결과를 보여줬고, 연속파 도플러(continuous wave Doppler)나 발가락상완지수(toe-brachial index, TBI) 선별검사를 추가로 실시할 수 있다고 했다(Diabetes Care. 2009;32:e44).
Borderline ABI
2011년 미국심장학회재단(American College of Cardiology Foundation, ACCF)/AHA 가이드라인에 따르면 ABI 1.40 이상인 경우 비압축성혈관(non-compressible value), 1.00~1.40은 정상, 0.91~0.99는 borderline, 0.90 이하인 경우 비정상으로 정의한다. 정상 ABI 환자군에 비해 borderline ABI 환자군은 총 사망률의 위험비(hazard ratio)가 61% 증가하는 것으로 보고된 바 있다(JAMA. 2009;300:197-208)<그림 2>.
PCI 시행 환자에서 Cilostazol의 역할
전북의대 교수
전북대병원 심장내과
CIDES 연구
Cilostazol for Diabetic Patients in Drug-Eluting Stent (CIDES) 연구는 PCI를 성공적으로 시행한 당뇨병 환자를 대상으로 했으며, 1차 평가변수인 재협착 발생률이 aspirin+cilostazol 투여군 5.4%, aspirin+clopidogrel 투여군 15.8%로 나타났다. 또한 6개월 후 혈관 재건술(revascularization)은 aspirin+cilostazol 투여군에서 4.3%, aspirin+clopidogrel 투여군이 12.3%였다. 결론적으로 약물용출 스텐트 시술을 시행한 당뇨병 환자에서 cilostazol은 재협착 예방 효과가 우수한 것을 알 수 있었다(Circ J. 2008;72:35-9).
KAMIR 연구
Korea Acute Myocardial Infarction Registry (KAMIR)는 primary PCI를 시행한 급성 심근경색 환자를 대상으로 약물용출 스텐트 삽입 시 aspirin+clopidogrel의 2제요법과 이에 cilostazol을 추가한 3제요법의 스텐트 협착 예방 효과를 비교한 연구이다. 연구 결과 심인성 사망률과 총 사망률, 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular event, MACE)이 3제요법군에서 2제요법군 대비 각각 48, 40, 26%씩 감소했다<그림 3>.
PAD 치료에서 Cilostazol의 역할
조선의대 교수
조선대병원 순환기내과
보행거리 증가 및 ABI 개선
Cilostazol 투여군과 위약군의 보행거리를 측정한 연구를 메타분석한 결과 cilostazol 투여군은 투여 용량에 관계없이 위약군 대비 보행거리를 개선시키는 효과를 보였다(N Engl J Med. 2001;344:1608-21). ABI도 cilostazol 투여군에서 위약군 대비 유의하게 높아 죽상동맥경화증의 진행을 예방하는 효과가 입증됐다(p<0.00001, Cochrane Database Syst Rev. 2014;10:CD003748).
말초동맥의 Endovascular Therapy 후 재협착 예방
Sufficient Treatment of Peripheral Intervention by Cilostazol (STOP-IC) 연구 결과 말초동맥 내 스텐트 시술을 시행한 환자에서 재협착 발생률이 aspirin+cilostazol 투여군에서 21%, aspirin 투여군에서 48%로 cilostazol 투여 시 약 70% 정도 재협착 발생을 감소시키는 것으로 확인됐다(Circulation. 2013;127:2307-15).
경동맥 내중막 두께 감소
제2형 당뇨병을 동반한 죽상동맥경화증 환자에서 2년 후 양쪽 경동맥 내중막 두께(carotid intima-media thickness, CIMT)를 측정한 결과 cilostazol 투여군이 aspirin 투여군 대비 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 또한 cilostazol 투여군은 aspirin 투여군 대비 중성지방이 유의하게 감소했고, 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)은 유의하게 증가했다(Circulation. 2010;121:2584-91). 이처럼 cilostazol은 항혈소판 효과뿐만 아니라 죽상동맥경화증의 진행을 억제하는 효과가 있다.
심혈관 사망률 감소
말초혈관질환자의 cilostazol의 장기간 투여에 대한 안전성을 평가한 Cilostazol: A study in Long-term Effects in PAD (CASTLE)에서 대상자를 cilostazol 투여군과 위약군으로 나눠 3년간 비교한 결과 모든 원인에 의한 사망, 치명적 출혈 발생률이 양 군 간 차이를 보이지 않아 안전성을 증명했다(J Vasc Surg. 2008;47:330-6). 또한, 뇌졸중, 일과성허혈발작, 경동맥 혈관 재건술 등의 뇌혈관 사건 발생률이 cilostazol 투여군이 위약군에 비해 유의하게 낮았다(J Stroke & Cerebro. Disease. 2008;3:129-33)<표>.
Discussion
정명호: PAD는 증상이 없는 환자들이 많으므로 좀 더 적극적으로 선별검사를 시행하는 것이 필요합니다.
강원유: 혈관조영술을 시행하는 환자들에서 ABI를 측정하고 있는데, 이때 PAD 진단율은 10% 정도였습니다.
김주한: 관상동맥질환 환자에서는 15.9%로 보고됐으므로, 관상동맥질환 환자뿐 아니라 그 외 환자에서도 선별검사의 의의가 있다고 봅니다.
정명호: PAD 환자들은 심근경색이나 뇌졸중 발생률이 높으므로 관상동맥뿐만 아니라 경동맥에 대한 선별검사도 중요하다고 생각합니다.
김준우: 말초혈관질환을 당뇨병 환자에 초점을 두고 설명하신 이유가 있습니까?
조장현: 당뇨병 환자들은 발목 아래의 혈관이 좁아진 경우가 많아, ABI가 정상으로 나오는 경우가 있습니다. 또한, 말초혈관질환 유병률도 상대적으로 높아 borderline ABI라 하더라도 적극적인 치료가 필요한 경우가 많기 때문입니다.
이승욱: KAMIR 연구를 진행할 당시 사용된 스텐트와 현재 사용되는 스텐트는 세대(generation)가 다른데 지금의 3제요법은 어떠한 환자군에서 도움이 될지요?
이상록: 사용된 스텐트의 세대가 달라 이 연구 결과를 기반으로 직접적인 비교를 하기는 어렵지만 당뇨병이나 급성 심근경색 환자에서는 고려할 수 있을 것입니다.
정명호: 최근 개발된 스텐트도 염증반응이 유발되는 경우가 많기 때문에 시술 후 약물 투여를 1년 정도 지속할 필요가 있습니다. 동양인의 경우 ticagrelor나 prasugrel은 출혈 위험도를 높이지만 cilostazol은 안전하게 사용할 수 있는 약물입니다.
홍영준: Cilostazol은 변이형 협심증 환자에서도 효과적인 것 같습니다.
이상록: PAD 환자에서 endovascular therapy를 시행하는 경우 cilostazol을 투여하는 시점이 궁금합니다.
박근호: 출혈 고위험군 환자가 아닌 경우 3제요법으로 바로 투여해도 문제가 없을 것 같습니다. 또한 6개월~1년 사이에 재협착이 가장 많이 발생하므로 장기적으로 사용할 때의 이점이 크다고 생각합니다.
조장현: 지질 프로파일 개선에도 효과를 보이고 1년 이상 급여도 인정되므로 좀 더 폭넓게 사용될 수 있을 것입니다.