미국간학회(AASLD)는 2015년 11월 진행한 연례학술대회에서 만성 B형간염(CHB) 치료에 대한 새로운 가이드라인을 발표했다(Hepatology 2015년 11월 13일자 온라인판). 이번에 발표한 가이드라인은 성인과 소아 환자 모두를 대상으로 하고 있다. 이전 AASLD 가이드라인과 다르게 GRADE(Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation) 접근전략으로 구성됐다. AASLD는 이번 가이드라인에서 만성 B형간염 감염에 대한 항바이러스요법에 초점을 맞추고 있다고 강조했다.

치료목표
항바이러스 치료의 목표는 CHB로 인한 사망률 감소로 제시했다. 이와 관련해 지속적인 HBV 억제는 혈청 ALT, HBeAg 소실, 간의 조직학적 개선과 연관성을 보인다고 추가했고 CHB에 대한 기전적인 부분을 고려할 때 재활성화될 수 있는 기회가 많다는 점을 강조했다. 이에 가이드라인에서는 면역학적 완치를 HBsAg 소실 및 HBV DNA 억제 유지로 정의했고, 바이러스적 완치는 공유결합폐환형(ccc) DNA 형태를 포함한 HBV 박멸로 정의했다.

치료전략 개관
현재 승인받은 치료제는 6가지로 이 중 소아에게 투여할 수 있는 약물은 5가지로 꼽았다. 안전성 측면에서는 뉴클레오티드·시드(NA) 제제가 인터페론보다 부작용 발생 빈도가 낮다고 평가했고, 비대상성 간경변증 환자 및 간이식 환자에서도 높은 안전성 프로파일을 보인다고 정리했다. 추가적으로 HIV 동반감염 환자에서 HBV 치료는 HIV 치료와 함께 진행하는 측면에서 고려해야 한다고 언급하며 테노포비르, 엔테카비르, 라미부딘, 텔비부딘 등이 항HIV 효과가 있다고 설명했다. 치료성공 여부는 생물학적, 혈청학적, 바이러스적, 조직학적 종료점을 통해 평가하되 NA 치료전략 지속기간 및 페그인터페론 치료종료 후 평가를 진행하도록 했다.

면역활동기 CHB 치료
- 면역활동기 CHB 환자에게는 간 관련 합병증 위험 감소를 위해 항바아러스 치료를 시행한다(1A).
- 페그인터페론, 엔테카비르, 테노포비르를 1차 치료전략으로 고려할 수 있다(1B).

AASLD 가이드라인에서는 면역활동기를 ALT 2ULN(정상상한치) 초과의 상승이 나타났거나 유의한 조직학적 질환 + HBV DNA 2000IU/mL 이상 또는 HBV DNA 2만IU/mL 초과인 환자로 정의했다. 건강한 성인에서 ALT에 대한 ULN은 남성에서 30U/L, 여성에서 19U/L이다. 단 가이드라인에서는 ALT 수치가 2ULN 이상인 환자들은 치료하되 2ULN 미만인 경우는 간질환의 중증도를 고려할 것을 당부했다. 이와 별도로 HBV DNA 2000IU/mL 이상인 간경변증 면역활동기 환자일 경우 ALT 수치에 상관없이 치료할 것을 주문했다. 면역활동기면서 ALT 2ULN 미만이고 HBV DNA가 역가 이하인 경우는 △조직학적 질환 위험도에 대한 40대 초과의 연령△ 간암에 대한 가족력 △이전 치료병력(페그인터페론치료 종료 후 수개월~수년 HBeAg, HBsAg 등 혈청학적 혜택) △약제내성 위험도가 있는 NA 제제 치료병력 등을 고려하도록 했다. 

치료전략에서는 특정 약물을 지정하지 않았다. 항바이러스제 간 Head-to-Head 연구에서 특정 약물이 우위라는 결과는 제시되지 않았기 때문. 이에 가이드라인에서는 페그인터페론, 테노포비르, 엔테카비르 등을 1차 치료약물로 권고했다. 단 잠재적 내성 위험도와 장기간 치료에 적합한 전략을 고를 것을 당부했다. 약제선택에서 고려해야할 환자들의 특성으로는 △한정된 치료를 원할 경우 △치료 관련 유해사건에 대한 내인성이 예상될 경우 △동반질환 △내성병력 △가족계획 △유전자형을 꼽았다. 특히 페그인터페론의 경우 자가면역질환, 관리되지 않는 정신건강질환, 혈구감소증, 중증 심질환, 관리되지 않는 발작, 비대상성 간경변증이 동반된 환자에게 금기라는 점을 명확히 했다.

세부적인 약제별 권고사항에서는 라미부딘 내성이 있었던 환자에게 엔테카비르는 권고하지 않았고, 임신 전 페그인터페론을 활용한 제한적 치료 또는 임신한 환자에서의 경구용 항바이러스 전략을 적용하도록 했다. NA 치료전략의 기간은 HBeAg 상태, HBV DNA 억제 기간, 간경변증 여부 및 상태에 따라 다양하지만 크레아티닌 청소율 50mL/min 미만인 환자에서는 용량을 조절해야 한다는 점을 주문했다. 또 비침습적 방법 또는 간생검을 통한 질환단계 평가가 치료기간을 포함한 치료전략 결정에 도움이 된다는 점도 언급했다. 한편 항바이러스 치료가 간암 위험도를 없애는 것은 아니기 때문에 위험도가 있는 환자들에 대해서는 간암 추적관찰을 진행할 것을 주문했다.

면역관용기 CHB 치료
- 면역관용기 CHB 환자에서 항바이러스 치료는 권고되지 않는다(2A).

면역관용기는 남성에서 ALT 30IU/mL 이하, 여성에서 19IU/mL 이하로 정의했다. 면역관용기 CHB 환자에서는 최소 6개월 주기로 ALT 평가를 시행해 잠재적인 면역활동기 또는 면역비활동기로의 이행 여부를 평가하도록 했다(2B). 검사결과 40세 이상 정상 ALT 및 HBV DNA 100만IU/mL 이상인 환자에게는          항바이러스치료를 시행하고, 간생검을 통해 괴사성 염증 또는 섬유화증 여부를 확인하도록 했다(2C). 다른 간질환 원인들을 배제한 후 간생검을 통해 중등도~중증 괴사성 염증 또는 간섬유화증이 있을 경우에도 항바이러스 치료를 고려하도록 했다(3A).
 
항HBe 혈청전환된 HBeAg 양성
면역활동기 CHB의 NA 치료
- 간경변증이 없고 항HBe로 혈청전환된 HBeAg 양성 CHB 환자들은 병용요법 치료가 종료된 후 NA 치료를 중단해야 한다.

공고(consolidation)치료 기간은 일반적으로 12개월 이상 지속적으로 정상 ALT 수치 및 혈청 HBV DNA 불검출률을 유지할 수 있는 치료를 포함한다고 정의했다. 단 공고치료 기간을 연장했을 때 바이러스 재발률이 감소할지는 명확하지 않지만, HBsAg 소실에 도달할 때까지 대체치료를 적용해야 한다고 부연했다. △환자의 바이러스 재발, 대상성 간부전, 간암 위험 △지속적 항바이러스치료의 부담, 약물비용 및 장기간 추적관찰에 대한 경제적 부담, 순응도, 잠재적 약물내성 및 상호작용 △환자 및 의료진의 선호도를 고려하도록 했다. 이는 항HBe 혈청전환된 HBeAg 양성 간경변증 및 비간경변증 환자 모두에게 적용된다. 이와 함께 항바이러스 치료를 중단한 환자들은 최소 1년 동안은 3개월 주기로 재발, ALT 수치, 혈청전환, 임상적 대상부전의 여부 등에 대해 추적관찰을 받으르 것을 당부했다.

- 항HBe로 혈청전환된 HBeAg 양성 간경변증 CHB 환자에서의 항바이러스 치료는 잠재적인 임상적 대상부전, 사망 등을 고려해서 파악해 시행한다(3B).

항바이러스 치료를 중단한 간경변증 환자는 바이러스혈증 재발, ALT 수치, 혈청전환 상태, 임상적 대상정도 등을 밀접하게 관찰해야 한다. 최초 6개월 동안은 1개월 주기, 이후에는 3개월 주기로 시행한다. 치료중단은 HBsAg 소실이 나타난 환자에서 고려할 수 있지만, 이 환자군에 대한 명확한 치료결정에 대해서는 아직 근거가 부족하다는 단서를 달았다.

HBeAg 음성 면역활동기 CHB 환자의 치료기간
- HBeAg 음성 면역활동기 CHB 환자에게는 치료를 중단해야할 요소가 없을 때 치료를 시행한다.

간경변증이 없는 HBeAg 음성 환자에서 치료중단 결정은 △바이러스 재발, 대상성 간부전, 간암, 사망 등에 대한 위험 △지속적 항바이러스 치료에 대한 부담, 약물비용 및 장기간 추적관찰에 대한 경제적 부담, 순응도, 잠재적 약물내성 및 상호작용 △환자 및 의료진의 선호도를 고려해 결정하도록 했다. 하지만 간경변증 환자에서 치료중단은 관련 근거가 부족하지만 잠재적인 대상성 간부전, 사망 위험도를 고려할 때 권고하지 않았다. HBsAg 소실 환자에서도 치료중단에 대한 결정을 뒷받침할 근거들은 부족하다는 단서를 달았다. 항바이러스 치료를 중단한 환자들은 최소 1년간 3개월 주기로 바이러스혈증 재발, ALT 수치, 임상적 대상성 질환에 대한 전조 등에 대해 추적관찰을 진행할 것을 당부했다.
한편 HBeAg 음성이면서 정상 ALT 수치 및 낮은 바이러스혈증 수치(2000UI/mL 미만, CHB 비활동)인 간경변이 없는 환자에게 항바이러스 치료는 권고하지 않았다.

신장 및 골질환 환자에서의 NA 치료전략
- 신장 및 골질환 관련 합병증에 대한 장기간 위험에서 엔테카비르와 테노포비르 간 차이는 없다(5).

가이드라인에서는 현재 진행된 연구들에서는 엔테카비르와 테노포비르 치료군 간 신장기능부전, 저인산혈증, 골밀도 차이는 없다고 정리했다. 이에 골다공증 및 골연화증 위험인자가 없는 테노포비르 치료환자에서 골밀도 검사 여부에 대해서는 명확한 근거가 없다고 밝혔다. 하지만 테노포비르 관련 신장기능부전 또는 골다공증 및 골연화증 의심사례에 대해서는 테노포비르를 우선 중단하고 이전 치료전략에 대한 내성을 고려해 다른 NA 치료전략으로 대체할 것을 권고했다.

추가적으로 테노포비르 치료 환자에서 혈청 크레아티닌, 인, 요당, 단백뇨 등 신장 안전성 평가를 치료 시작 전과 이후 주기적으로 시행할 것을 권고했고 신장부전이 있을 경우 더 단기간의 관찰을 주문했다.

지속적 저바이러스혈증 환자의 관리
- 엔테카비르나 테노포비르 단독요법으로 바이러스혈증 수치가 2000IU/mL 미만으로 지속 유지될 경우 ALT 수치에 상관없이 치료를 계속한다(6A).
- 엔테카비르나 테노포비르로 바이러스 돌파가 발생했을 경우 내성장벽이 더 높은 단일요법으로 교체하거나 교차내성이 없는 2차 항바이러스제를 추가한다(6B).

지속적으로 바이러스혈증이 낮은 수치로 나타나는 환자에서 약물순응도를 강조했다. 지속적 바이러스혈증은 48주 치료 후 HBV DNA가 검출되는 상태지만, 현재 엔테카비르와 테노포비르가 선호되는 가운데 96주 치료 후 HBV DNA가 안정적으로 감소하면서도 HBV DNA 불검출률을 달성하지 못한 경우로 정의했다. 단 바이러스 수치가 낮을 경우 내성 검사는 필요하지 않다고 덧붙였다.

이와 함께 바이러스 돌파는 HBV DNA가 1log 이상 높아지거나 이전 HBV DNA 10IU/mL 미만으로 NA 치료를 받은 환자 중 HBV DNA 100IU/mL 이상인 경우로 정의했다. 치료전략을 변경하기 전에 확인을 위한 검사를 시행함과 동시에 차후 치료전략 결정을 위해 내성 검사도 시행토록 했다. 바이러스 돌파가 확인됐을 경우 내성 장벽이 높은 단일약물로 전환하거나 내성 프로파일을 조합할 수 있는 약물을 추가할 것을 주문했다.
한편 HBV DNA 관찰주기 및 빈도는 3개월 주기로 평가해 HBV DNA가 검출되지 않을때까지 진행한다. 이후 지속적 바이러스혈증 및 바이러스돌파 평가를 위해 3~6개월 주기로 관찰한다.

간경변증 및 낮은 바이러스혈증 환자 관리
- 간경변증이 있으면서 바이러스 2000IU/mL 미만의 낮은 수치의 바이러스혈증 환자들은 ALT 수치에 상관없이 대상성 질환 위험도 감소를 위해 항바이러스요법으로 치료받는다.

테노포비르와 엔테카비르가 효과 및 내성 위험도 측면에서 선호되는 약물이라는 점을 강조했다. Peg-INF도 대상성 간경변증 환자에서 금기는 아니지만 NA가 더 안전하다고 정리했다. 또 대상성 간경변증이 있으면서 바이러스혈증 수치가 낮은 환자가 치료를 받지 않았다면 3~6개월 주기로 밀접하게 관찰할 것을 권고했다.
또 높은 ALT 수치가 나타날 경우 ALT를 높일 수 있는 다른 원인들에 대한 공고 치료를 시행하고 다른 원인들이 없다면 더 강력한 적응증의 항바이러스 치료를 시행한다. 대상성 간경변증 및 HBV DNA 2000IU/mL 초과인 환자들은 HBeAg 양성 및 음성 면역활동기 권고사항에 따라 치료하고, 간암에 대한 주기적인 추적관찰 시행을 권고했다.

- 비대상성 간경변증 HBsAg 양성 환자들은 HBV DNA, HBeAg 상태, ALT 수치에 상관없이 간 관련 합병증 악화 위험도 감소를 위해 항바이러스 치료를 시행한다(7B).
가이드라인에서는 이 환자군에 대해 엔테카비르와 테노포비르를 선호했고, Peg-INF은 안전성 문제로 인해 대상성 간경변 환자에게 금기라고 강조했다. 단 젖산산증이 일부 NA 치료전략에서 보고되고 있고, 진행성 대상성 간경변증 환자에서 위험도가 더 큰 것으로 나타났다. 이와 함께 가이드라인에서는 간암에 대한 추적관찰도 당부했다.