경북의대 교수
경북대병원 순환기내과
배명환 경북의대 교수·경북대병원 순환기내과
신동구 영남의대 교수·영남대병원 순환기내과
이영수 대구가톨릭의대 교수·대구가톨릭대병원 순환기내과
정병천 대구파티마병원 순환기내과 과장
한성욱 계명의대 교수·계명대동산병원 심장내과
현명철 경북의대 교수·경북대병원 소아청소년과
심방세동 치료를 위한 항부정맥제
가이드라인
유럽 가이드라인에 의하면 최근 발현한 심방세동(atrial fibrillation)의 리듬조절에 대해서 혈역학적 불안정성을 평가해 불안정한 경우에는 응급으로 전기적 심율동전환(cardioversion)을 시행하고, 안정한 경우에는 구조적 심질환의 중증도에 따라 약물을 선택 투여한다. 중증일 때 amiodarone을 IV로 투여하고, 중등증일 때는 ibutilide와 vernakalant의 IV 투여가 우선 권장되며 다음으로 IV amiodarone을 사용한다.
구조적 심질환이 없는 경우에는 IV로 flecainide, ibutilide, propafenone 등을 사용하거나 "pill in the pocket"으로 고용량의 flecainide나 propafenone을 경구 투여하고, 효과적이지 않으면 amiodarone을 사용할 수 있다. 또한 장기 리듬조절에 대해서는 구조적 심질환이 없으면 dronedarone, flecainide, propafenone, sotalol을 사용하며, 구조적 심질환이 있는 경우 좌심실비대에는 dronedarone을 사용하고 관상동맥심질환에는 sotalol을 먼저 사용한 후 dronedarone을 사용한다. 해당 약물 투여 후에도 리듬조절이 충분하지 않을 경우에는 amiodarone을 사용하고 심부전에는 amiodarone만 사용할 수 있다(Eur Heart J. 2012;33:2719-47).
미국 가이드라인은 최근 발현한 심방세동과 장기 리듬조절을 구분하지 않고 있다. 구조적 심질환이 없는 경우에는 dofetilide, dronedarone, flecainide, propafenone, sotalol을 사용할 수 있으며 그 후에 amiodarone을 사용한다. 구조적 심질환이 있는 경우에는 관상동맥질환에 dofetilide, dronedarone, sotalol을 사용한다. 유럽과 달리 미국은 sotalol과 dronedarone을 같은 순서로 권장하며 그 후에 amiodarone을 사용한다.
Class I 항부정맥제
Class Ic 항부정맥제는 flecainide와 propafenone이 대표적인 약물로 나트륨 통로와 천천히 결합/해리하고 심근 조직에서 phase 0 탈분극을 현저하게 늦춰 전도 속도를 감소시킨다. 활동전위와 재분극에는 거의 영향을 미치지 않는다.
증상성 심방세동 환자를 대상으로 flecainide를 100 mg부터 400 mg까지 증량하면서 위약과 비교한 연구가 진행됐다. 연구 결과 flecainide군에서 첫 발작까지의 시간 및 발작 간의 간격이 위약군보다 더 길었다. 하지만 용량을 증량하는 동안 심장 관련 이상사례가 많이 발생해 증량 과정에 문제를 보였다(Circulation. 1989;80:1557-70).
Propafenone의 발작성 심실상성 빈맥(supraventricular tachycardia)과 발작성 심방세동에 대한 효과를 알아보기 위해 위약과 비교 분석했다. 발작성 심실상성 빈맥의 경우 위약군에서 32명이 재발한 것에 반해 propafenone 600 mg군은 15명이 재발했다. Propafenone 900 mg을 사용했을 때는 재발이 3명으로 확실히 줄었지만 이상사례 발생률이 증가했다. 발작성 심방세동에 사용했을 때 재발은 위약군 21명, propafenone 600 mg군 12명이었고, propafenone 900 mg을 사용한 경우는 1명으로 재발률이 많이 낮아졌지만 이상사례 발생률이 증가했다. 따라서 용량을 낮춰서 사용할 것을 권고했다(Circulation. 1995;92:2550-7). Propafenone 서방형 225 mg, 325 mg, 425 mg 1일 2회 투여의 효과를 위약과 비교했을 때도 부정맥 재발이 없는 비율은 propafenone 서방형의 용량이 증가할수록 위약보다 더욱 높아졌다. 그러나 용량이 증가할수록 이상사례 발생률이 증가했고 QRS 간격도 늘리는 경향을 보였다(Am J Cardiol. 2003;92:941-6).
심방세동에서 propafenone, quinidine, IV amiodarone 등 여러 약물의 심율동전환 율을 비교했을 때 propafenone의 심율동전환율이 가장 높았다(Am J Cardiol. 2003;91:15D-26D)<그림 1>.
두 약물의 안전성 역시 유사해 이상사례가 많이 발생하진 않았으나 부정맥이 flecainide군에서 2명 발생했고, propafenone의 베타차단 효과 때문인지 방실차단이나 실신이 propafenone군에서 2명 발생했다(Am J Cardiol. 1996;77:60A-75A). Dronedarone, amiodarone, sotalol, flecainide, propafenone을 비교 분석한 연구에 따르면 sotalol이 사망률을 유의하게 증가시켰고(p=0.046) dronedarone은 뇌졸중 발생률을 유의하게 감소시켰으며(p=0.015), 심방세동 재발률은 amiodarone이 가장 낮았다.
반면 amiodarone은 이상사례로 인한 치료 중단 비율이 가장 높았고, 중대한 이상사례도 amiodarone에서 조금 더 많이 발생하는 경향을 보였다. 약물에 의한 부정맥(proarrhythmic event)은 dronedarone이 다른 약물보다 적게 발생하는 경향을 보였다(Europace. 2011;13:329-45). 108명의 심방세동 환자를 대상으로 위약과 pilsicainide를 비교한 결과 pilsicainide군의 심율동전환율이 25%의 낮은 수치를 보였으나 위약보다는 유의하게 높아 중등 강도 정도의 효과를 나타냈다(p=0.002, Circ J. 2006;70:657-61).
Propafenone의 이점
Propafenone의 특징
심근 활동전위의 각 phase마다 여러 항부정맥제가 작용한다. Propafenone과 flecainide는 Vaughan-Williams 분류에 의해 class Ic에 속하는 약물로 모두 나트륨 통로 차단제인데 propafenone은 베타차단 효과도 나타낸다는 것이 특징이다. 간과 신장에서 대사되는 flecainide와 달리 propafenone은 주로 간에서 대사되며 반감기가 5~7시간이고, 1일 3회 150~300 mg을 사용해 최대 900 mg까지 사용할 수 있다. 동리듬으로의 전환율은 41~91%로 보고되며 경구 투여 후 2~6시간이면 효과를 보이는 약물이다(Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16:242-53).
Propafenone은 간으로 대사되므로 신장애 환자에게 안전하게 사용할 수 있을 것으로 예측 가능한데 실제로 신부전 환자에게 용량 감량 없이 안전하게 사용한 연구 결과가 발표됐고(Eur J Clin Pharmacol. 1995;48:279-83), 만성 신부전 환자 대상 연구에서도 요소질소, creatinine 수치에 영향 없이 안전하게 사용할 수 있었다(American Journal of Therapeutics. 1997;4:130-3). 그러나 간경변증 환자를 대상으로 사용했을 때 반감기가 7시간으로 나타나 대조군에 비해 2배 정도 길어짐을 보였다. 따라서 중등증~중증의 간질환자에게는 용량 감량이 필요할 것으로 보였다(Clin Pharmacokinet. 2007;46:985-96).
가이드라인에서의 Propafenone
2012년 유럽 가이드라인에서는 구조적 심질환이 없는 경우에는 "pill in the pocket"으로 flecainide와 propafenone을 사용하도록 권고했고, 2014년 미국 가이드라인에서도 구조적 심질환이 없을 때 propafenone, flecainide, dronedarone 사용을 권고했다. 동리듬으로 전환되는 비율은 IV propafenone과 경구용 propafenone, 경구용 flecainide가 유사하다. 미국 가이드라인에서 propafenone 서방형은 1일 2회 225~425 mg 사용할 것이 권장되며 flecainide는 신장애 또는 간장애 환자에서 주의해서 사용하고 propafenone은 간장애 환자 및 천식 환자에서 주의해서 사용해야 한다. Flecainide는 간장애 또는 신장애가 있으면 혈중 농도가 올라가며, propafenone은 digoxin, warfarin의 농도를 증가시키는 등의 약물 상호작용이 있다.
Propafenone과 Flecainide 비교
Flecainide와 propafenone은 안전성과 유효성 면에서 거의 동등함이 보고됐다. 최근 Cochrane 메타분석에 따르면 심방세동 재발률은 flecainide와 propafenone이 유사했고, 이상사례로 인한 중단율과 약물에 의한 부정맥의 발생률은 propafenone이 적어서 이점을 보였다. 또 다른 연구에서는 propafenone이 어지럼증, 오심/구토, 변비 등을 유발할 수 있으며 기관지경련 장애가 있는 환자에게 사용 시 주의해야 한다고 보고했다(International Journal of Cardiology. 2012;155:362-71).
Propafenone 서방형
Propafenone 서방형은 1일 2회 복용이 가능해 복약순응도를 높인 약물로 속방형보다 혈중 농도가 일정하게 유지된다(Acta Pharmaceutica Sinica B. 2015;5:74-8, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16:242-53). Propafenone 서방형은 용량이 클수록 심방세동 재발 예방 효과가 우수했고(Am J cardiol. 2003;92:941-6)<그림 2>, propafenone 600 mg을 복용한 후 운동했을 때 위약 대비 심박수와 혈압이 감소함을 보여 베타차단 효과를 확인할 수 있었다(Europace. 2015 Jun 7 [Epub ahead of print]). 따라서 propafenone은 class Ic 약물이지만 베타차단 효과를 나타내므로 베타차단이 필요한 관상동맥질환 환자에게도 사용할 수 있을 것으로 보인다.
Propafenone은 구조적 심질환이 없는 심방세동 환자의 동리듬 전환 및 유지에 효과적인 1차 항부정맥제이다. 신장애 환자에게 용량 감량 없이 안전하게 사용할 수 있으며 추가적인 베타 차단 효과가 있고, 타 항부정맥제와 비교해 효과는 동등하나 이상사례 발생은 적은 편이다. 또한 propafenone 서방형은 안정적인 약동학과 순응도로 속방형보다 더 우수한 효과를 보일 것으로 기대된다.
Discussion
현명철: 심방조동에서 사용할 때 주의해야 하는 특별한 이유가 있습니까?
박형섭: 심방조동에 class Ic 약물을 사용할 경우 갑자기 심박수가 빨라지거나 넓은 QRS 빈맥이 나타날 수 있습니다. 따라서 가이드라인에서는 베타차단제를 먼저 사용한 후 사용하라고 권장합니다.
한성욱: 심방세동일 때 베타차단제를 투여하지 않고 class Ic 약물을 사용하면 vagolytic 효과 때문에 환자가 악화될 수 있습니다. Propafenone이 베타차단 효과를 나타내기는 하지만 그 효과가 강하지는 않으므로 베타차단제를 병용하는 것이 좋을 것으로 보입니다.
조용근: 유럽 가이드라인에서 최소의(minimal) 구조적 심질환이 있는 경우 구조적 심질환이 없는 경우와 같은 약물을 선택하게 돼 있는데, 증상이 적은 관상동맥 협착의 경우도 최소의 구조적 심질환이라고 판단해야 합니까?
신동구: 정의가 명확하지 않은데 임상적 관리를 필요로 하지 않는 경우를 최소의 구조적 심질환으로 판단해야 할 것 같습니다. 항부정맥제를 얼마나 사용한 후 리듬조절에 실패했다고 판단하고 다른 치료로 변경하십니까?
박형섭: 규정에 근거해 6주를 기준으로 하고 경험상으로도 2개월 정도 사용 후에 치료 반응이 나타나지 않으면 효과가 없는 것으로 봐야 한다고 생각합니다.
조용근: Propafenone 서방형도 "pill in the pocket"에 해당합니까?
이영수: 서방형은 일정하게 혈중 농도를 유지하는 용도로 개발한 것이기 때문에 해당하지 않습니다.
한성욱: "Pill in the pocket"으로 사용할 때는 보고된 연구의 대상자 기준에 맞는 환자에게 사용해야 할 것 같습니다. 즉, 구조적 심질환이 없고 각차단(bundle branch block)이 없는 경우에 사용해야 합니다. 또한 심방세동에 나트륨 통로 차단제를 많이 사용하는데 심박조율기를 삽입한 경우에는 class Ic 약물이 조율 역치(pacing threshold)를 올릴 수 있다는 것을 반드시 고려해야 합니다.
조용근: Pilsicainide를 고용량으로 사용할 때는 심전도를 확인해 브루가다(brugada) 증후군으로 변하지 않았는지 확인해야 합니다. 일본에서는 브루가다 증후군으로 진단된 경우가 상당수 보고됐습니다.
현명철: 이상사례 중 방실차단, 각차단 등만 주로 다뤄지고 심실부정맥에 대해서는 잘 보고된 바가 없는 것 같습니다.
배명환: 개인적으로 방실차단은 경험한 적이 많지 않고 이상사례는 대부분 동휴지(sinus pause)였던 것 같습니다.
한성욱: 심실부정맥에 대한 보고가 별로 없는 이유는 구조적으로 심실부정맥이 발생할 것 같은 경우에는 잘 사용하지 않아서인 것으로 보입니다.
정병천: 구조적으로 정상인 심장이어도 투여 용량에 따라 문제가 발생할 수 있습니다. 특히 IV 제제는 투여하면 바로 혈중 농도가 상승하므로 심정지(standstill) 또는 다형성 심실빈맥(torsades de pointes) 등이 발생할 가능성이 높습니다. 구조적 정상 심장이어도 심방세동이 있으면 심근 자체가 기능적으로 허혈 상태가 되므로 이 상태에 IV 제제를 사용하면 구조적 심질환이 있는 경우와 상황이 비슷하기 때문에 주의해야 합니다.
Chairman’s commentary
Propafenone은 여러 연구를 통해 타 항부정맥제와 비교해 효과는 동등하나 이상사례 발생은 적은 편임이 입증됐습니다. 이에 더해 서방형이 개발돼 1일 3회 투여를 1일 2회 투여로 복약순응도를 개선하고 일정한 혈중 농도를 나타내 속방형보다 더 우수한 효과를 보일 것으로 기대됩니다.
정리·메디칼라이터부
사진·고민수 기자