21개 연구 메타분석 통해 심혈관 안전성 확인

 

혈당·체중·혈압을 함께 관리할 수 있다는 SGLT-2 억제제의 강점이 심혈관 안전성 및 혜택으로 이어진 가운데 SGLT-2 억제제 계열 전체에서 동일한 결과가 나타날지 관심이 모이고 있다. 추가적인 SGLT-2 억제제 약물들의 심혈관 아웃컴 연구결과에 따라 ‘당뇨병 환자의 심혈관질환 예방 약물’이라는 입지구축 여부가 결정될 수 있기 때문이다. 이런 맥락에서 다파글리플로진의 심혈관 아웃컴도 활발하게 논의되고 있다. 다파글리플로진도 주요 3상임상에서 혈당은 물론 체중·혈압·지질 등 다양한 심혈관 위험인자에 대한 혜택을 입증한 바 있고 다양한 메타분석에서도 일관된 결과가 제시되고 있다. 게다가 4년에 이르는 장기간 치료효과에 대한 근거는 심혈관 안전성에 대한 긍정적인 경향을 보여주고 있다.

장기간 혈당·체중·혈압 감소효과 입증
최근의 다파글리플로진 관련 임상 중 눈에 띄는 부분은 혈당·체중·혈압에 대한 장기간 조절 효과다.
당뇨병 환자가 비당뇨병 환자 대비 심혈관질환 사망위험이 높다는 점을 고려할 때 이를 예방하기 위한 혈당·체중·혈압 등 복합적 심혈관 위험인자의 장기간 관리가 필수적이다. 이런 가운데 ‘제2형 당뇨병 환자에서 혈당과 심혈관 위험인자에 미치는 다파글리플로진의 효과’ 연구(Diabetes Care 2015;38:1218-1227)는 다파글리플로진의 장기간 치료효과를 뒷받침해주고 있다.

연구에서는 위약군과 다파글리플로진 10mg군 간에 24주, 52주 시점의 당화혈색소(A1C) 0.5% 이상·체중 3% 이상·수축기혈압 3mmHg 이상 감소 환자의 비율을 평가했다. 24주 시점에서 평가한 결과 다파글리플로진군의 A1C 감소효과가 확인됐다(다파글리플로진군 -0.38% vs 위약군 +0.08%). A1C, 체중, 수축기혈압 모두 유의하게 감소한 환자 비율도 다파글리플로진군에서 더 높았다. 이런 경향은 52주 시점까지 유지됐다. 안전성과 관련해서는 저혈압, 탈수, 저혈량증, 생식기감염, 신장장애는 다파글리플로진군에서 더 높았지만 중증 유해사건, 저혈당증, 요로감염은 양군에서 유사했다.

추가적으로 Diabetes Obesity and Metabolism 2015;17:581-590에 게재된 연구에서는 208주까지 혈당, 체중, 혈압 관련 혜택이 유지된다는 결과가 제시된 바 있다. 설폰요소제와 52주간 비교한 연구를 208주까지 연장해 진행한 것으로 A1C는 0.1%, 체중은 3.65kg, 수축기혈압은 3.69mmHg 추가로 감소해 효과가 장기간 유지된다는 점을 입증했다.

노인 환자에서도 심혈관 안전성까지

 

무엇보다 Diabetes Care 2015;38:1218-1227 연구 결과에서는 52주 평가시점에서 직접적으로 심장장애 위험이 증가하지 않았다는 점을 명시하고 있다. 이는 다파글리플로진 관련 2상b·3상임상 21개 9339명 환자를 대상으로 한 메타분석(FDA NDA202293) 결과와 궤를 같이하고 있다<그림>. 이 메타분석에서는 다파글리플로진이 심혈관 사망, 뇌졸중, 심근경색증, 불안정형 협심증으로 인한 입원 등 주요 심혈관유해사건(MACE) 위험도를 증가시키지 않았고 오히려 감소시키는 경향을 보였다(HR 0.78, 95% CI). 심혈관질환 병력자들만 평가했을 때도 일관된 결과가 제시됐다(HR 0.81, 95% CI). 세부사항별 분석에서는 심근경색증과 심부전으로 인한 입원 위험도의 감소경향이 확인됐다. 최근 Ther Adv Endocrinol Metab 2015;6:92-102에 발표된 메타분석에서도 다파글리플로진에 관련된 심혈관 안전성 문제는 제시되지 않았다고 정리, 다파글리플로진의 심혈관 아웃컴 관련 안전성 및 혜택에 대한 가능성을 뒷받침했다.

다파글리플로진의 혈당, 체중, 혈압조절 효과, 나아가서 심혈관 안전성이 폭넓은 연령대에서 확인됐다는 점도 눈여겨볼 만하다. Diabetes Care 2015;38:1218-1227 연구 52주 시점 평가에서 65세 이상 노인 환자들이 최고 42%까지 포함됐음에도 일관된 혜택이 나타났다. 올해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2015) 구연발표 세션에서는 이를 확인시켜주는 내용이 발표되기도 했다(Abstract 15-OR). 이 연구에서는 평균 연령 70세, 심혈관질환 병력 및 고혈압을 이환하고 있는 환자 1263명을 대상으로 한 19개 임상시험을 사후분석한 결과 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 등 MACE는 증가하지 않은 것으로 나타났다(HR 0.92, 95% CI 0.51-1.64). MACE에 불안정 협심증도 포함해 분석했을 때도 동일한 결과가 보고됐다(HR 0.82, 95% CI 0.50-1.37).

고혈압 약물과 병용효과 확인
최근에는 다파글리플로진의 실질적인 혈압감소 효과를 환기시켜 주는 무작위 3상임상이 발표됐다. Lancet Diabetes & Endocrinology 11월 24일자 온라인판에 게재된 연구에서는 고혈압 약물과  다파글리플로진의 병용이 혈당은 물론 혈압도 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.

연구에서는 다파글리플로진의 혈압감소 효과를 전제하면서도 항고혈압제를 이미 투여받고 있는 이들에 대한 치료전략에 대해서는 고찰이 필요하다고 밝혔다. 이에 2010년 10월 29일~2012년 10월 4일 5개국 16개 의료기관에서 A1C 7~10.5%(53~91mmol/mol)면서 수축기혈압 140~165mmHg/이완기혈압 85~105mmHg인 환자들을 모집해 무작위로 다파글리플로진 10mg군(225명), 위약군(224명)으로 분류했다. 모든 환자들은 항고혈압제를 복용하고 있었다.

평가결과 앉은 상태의 수축기혈압은 다파글리플로진군에서 베이스라인 대비 11.9mmHg 감소, 위약군에서 7.62mmHg 감소해 다파글리플로진군의 혈압강하 폭이 4.28mmHg 더 컸다. A1C 수치도 다파글리플로진군에서 0.63% 감소, 위약군에서 0.02% 감소해 다파글리플로군의 감소 정도가 0.61% 더 컸다.

사후분석에서는 베이스라인에서 베타차단제를 복용하고 있던 이들에게 다파글리플로진을 투여했을 때 수축기혈압이 위약군 대비 5.76mmHg 더 감소한 것으로 나타났다. 칼슘길항제의 경우는 5.13mmHg, 티아지드계 이뇨제에서는 2.38mmHg의 차이를 보였다. 유해사건 발생률은 양군 모두 비슷했다.

연구 주요저자인 미국 SUNY다운스테이트의대 Michael A. Weber 교수는 “다파글리플로진 10mg이 위약군과 유사한 수준의 내인성을 보였고, 베타차단제나 칼슘길항제를 복용하고 있던 환자에서 혈압강하 효과가 더 컸다”고 부연했다.

한편 다파글리플로진의 심혈관 아웃컴 연구는 DECLEAR TIMI 58로 1만 7000여 명의 환자를 대상으로 진행 중이다. 이제까지 제시된 다파글리플로진의 심혈관 아웃컴 관련 혜택을 정리해줄 연구로 주목받고 있는 가운데 2018~2019년 결과가 발표될 예정이다.

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