이상지질혈증은 고혈압·고혈당·비만 등과 더불어 심혈관질환으로 인한 사망위험을 높이는 대표적 위험인자 가운데 하나다. 지질치료를 통한 심혈관질환 위험감소 혜택의 선봉에는 스타틴이 굳건히 자리하고 있다. LDL 콜레스테롤 강하전략의 핵심인 스타틴은 고LDL콜레스테롤혈증을 상대로 정조준하고 있다. 이상지질혈증 관리의 주요표적이자 1차치료 목표는 여전히 LDL 콜레스테롤 조절이며, 현재까지 가장 강력한 LDL 콜레스테롤 저하 및 심혈관질환 예방효과를 보이고 있는 지질약물도 스타틴이다.

임상연구들을 메타분석한 CTT 결과에 따르면, 스타틴을 통해 LDL 콜레스테롤을 40mg/dL 낮출 때마다 심혈관질환 이환율과 사망률을 22% 감소시킬 수 있다. 2011년 발표된 유럽의 이상지질혈증 가이드라인은 “LDL 콜레스테롤을 70mg/dL 미만 또는 기저시점에 비해 50% 저하시킬 경우 심혈관질환 예방의 최대 혜택을 얻을 수 있다”며 “대부분의 환자에서 스타틴 단독요법으로 이 같은 목표치 달성이 가능하다”고 밝혔다.

2013년 새롭게 선을 보인 미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)의 지질 가이드라인 역시 지질치료를 위한 1차선택 약제로 스타틴을, 아니 스타틴만을 내세우고 있다. “동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방에 있어 스타틴의 사용을 지지하는 광범위하고 일관된 근거가 존재한다”는 것이 이유다.

특히 초기의 적극적인 스타틴 치료를 지지하고 있다. “LDL 콜레스테롤을 기저치 대비 30~49%까지 낮추는 중강도(moderate-intensity) 또는 50% 이상의 지질강하 효과가 있는 고강도(high-intensity) 스타틴 요법으로 치료를 시작하는 것이 ASCVD 감소에 있어 중요한 요인”이라는 설명이다. 여기에 “LDL 콜레스테롤 기저치가 70mg/dL 이상인 환자군에서부터 스타틴의 ASCVD 위험감소 효과가 나타난다”며 광범위한 혜택을 강조하고 있다.

가이드라인은 또한 “ASCVD 상대위험도 감소효과가 다양한 하위그룹 환자와 1·2차 예방 전반에서 일관되게 나타난다”며 스타틴 효과의 일관성을 지지하고 있다. 비스타틴계 약물의 적용과 관련해서는 “무작위·대조군 임상연구(RCT) 근거가 희박하고, 보고된 연구에서도 ASCVD 위험감소와 관련한 유의한 추가혜택을 입증할 수 없었다”며 “ASCVD 예방에 비스타틴계 약물의 사용을 지지하는 근거가 낮다”고 밝혔다.

스타틴은 강력한 LDL 콜레스테롤 저하효과를 기반으로 힘의 대결, 즉 정면승부를 펼친다. 현재 LDL 콜레스테롤 조절과 심혈관질환 예방은 ‘The Lower, The Better’의 개념이 정석으로 받아들여지고 있기 때문에 스타틴의 승산이 상당히 높다.

하나로 열을 막기에는…
무적의 스타틴이지만, 이상지질혈증 환자에서 심혈관질환 예방이라는 궁극적인 목적의 달성에 한계가 없다고는 말할 수 없다. 스타틴의 문제라기보다는, 다양한 루트와 병태의 이상지질혈증의 공격을 막아내기에 벅찬 단독요법의 한계라고 봐야 할 것이다.

영국 글래스고우대학의 Chris Packard 교수에 따르면, 유럽의 심혈관질환 초고위험군 환자들 가운데 87%가량이 스타틴이 주를 이루는 지질저하 약물치료를 받고 있다. 문제는 이 가운데 상당수의 환자들이 지질 목표치 달성에 실패한다는 것이다. 가이드라인이 목표치로 제시한 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만에 도달하는 환자의 비율이 21%에 그친다. 나머지는 스타틴 단독요법으로 LDL 콜레스테롤을 충분히 조절하지 못하고 있다는 것이다.

즉 스타틴으로도 성공적인 지질치료가 힘들거나 불내약성을 보이는 등의 경우에는 이를 대체할 새로운 전략이 필요하다. 이 경우 선택할 수 있는 대안은 두 가지다. 스타틴의 용량을 높이든지, 스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법을 택하든지 둘 중 하나다.

지질치료의 새 패러다임은 비스타틴계 약물을 추가하는 병용전략에 힘을 실어주고 있다. 스타틴 용량을 늘릴 경우에는 ‘rule of 6’의 법칙을 고려하지 않을 수 없다. 스타틴 표준용량에 2배씩 증가시키는 경우, 각각의 단계에서 6% 정도의 추가이득밖에는 기대하기 어렵다는 것이다. 반면 스타틴 표준용량에 에제티미브를 더할 경우, 추가적으로 20%대의 LDL 콜레스테롤 강하효과를 기대할 수 있다.

스타틴 + 에제티미브
IMPROVE-IT 연구에서 스타틴에 에제티미브를 더할 경우에 스타틴 단독요법에 비해 LDL 콜레스테롤을 유의하게 더 낮출 수 있고, 이것이 궁극적으로는 심혈관사건 위험을 감소시키는 결과로 이어진다는 것을 목격했다. Packard 교수는 이 연구결과를 인용 “스타틴 + 에제티미브 병용요법이 안전성과 유효성에 더해 ‘The Lower, The Better’ 접근법을 임상에서 실천하기에 유용한 전략”이라고 밝혔다. LDL 콜레스테롤 치료의 새 패러다임은 스타틴 + 비스타틴계 지질치료제의 병용전략을 의미한다는 것으로 요약할 수 있겠다. LDL 콜레스테롤 상승을 야기하는 다양한 공격루트를 그만큼 다양한 수비전략을 통해 막아내야 하기 때문이다.

잔여 심혈관 위험도
이렇듯 스타틴을 통해 획기적인 성과를 거두고 있는 지질치료 분야에서 추가적 혜택에 대한 요구가 이어지고, 새로운 약물들이 계속 개발되고 있다. 이 같은 현상의 또 한 가지 중요한 이유는 LDL 콜레스테롤에만 초점을 맞춰서는 이상지질혈증이라는 복잡한 병태의 공격을 완전히 막아낼 수 없기 때문이다.

이상지질혈증의 병태 개념은 다양한 기전을 통해 설명되고 있다. ESC는 이상지질혈증 가이드라인에서 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증을 별도로 구분해 치료전략을 제시하고 있다. 지질이상은 더 이상 고콜레스테롤혈증만으로 국한되지 않는다. HDL 콜레스테롤과 중성지방(TG)의 이상까지 포괄하는 종합적·복합형 병태로 진보했다.

유럽 가이드라인은 이와 관련해 “관상동맥질환 환자에서 LDL 콜레스테롤이 70mg/dL 미만인 경우에도 TG가 높고 HDL 콜레스테롤이 낮으면 심혈관질환 이환 및 사망위험이 증가한다”고 명시하고 있다. 학계는 이상지질혈증 환자에서 관찰되는 이러한 특성을 ‘잔여 심혈관질환 위험도(residual risk)’라는 개념으로 설명한다.
다만 TG와 HDL 콜레스테롤이 LDL 콜레스테롤과 같은 심혈관질환 위험인자인지, 예측인자인 마커(marker)에 그치는지에 대해서는 아직도 논쟁 중이다. 유럽 가이드라인은 이들 인자의 조절을 통해 심혈관질환 위험을 더 낮출 수 있는지에 대한 임상근거는 아직 부족하다며 “TG와 HDL 콜레스테롤을 2차 또는 선택적 표적으로 고려해야 한다”고 밝혔다.

이상지질혈증의 다양한 공격력이 확인된 만큼, 이를 막아내는 수비전략도 다변화돼야 할 필요가 있다. 스타틴이 선발진이라면, 첫 투구의 한계를 극복하고 힘을 보탤 중간·마무리 계투진의 역할이 요구된다.

한국형 이상지질혈증
특히 한국을 비롯한 아시아인의 경우 TG가 낮고 HDL 콜레스테롤은 높은 복합형 이상지질혈증 또는 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증 환자들이 상대적으로 많은 것으로 보고되고 있어 더욱 주의가 요망된다. 우리나라 이상지질혈증 환자의 유병특성은 고LDL콜레스테롤혈증에 비해 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증의 위험도가 높다는 것이다<그림>. 한국인 이상지질혈증에서 전통적으로 관찰되는 특성 중 하나다.

때문에 우리나라에서는 고LDL콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증이 동시에 겹치는 복합형 이상지질혈증이 나타날 가능성이 매우 높다. 이를 두고 죽상동맥경화성 이상지질혈증이라고도 하는데 상대적으로 심혈관질환 위험이 더 높아진다는 데 문제의 심각성이 있다. 한국지질동맥경화학회 역시 이를 고려해 새 치료지침에서 스타틴에 더해 TG와 HDL 콜레스테롤을 공략할 수 있는 전략들을 제시하고 있다.

스타틴 + 피브레이트
LDL 이외의 지질인자를 공략할 수 있는 방법으로는 현재까지 피브린산유도체(피브레이트) 계열이 가장 높은 점수를 받고 있다. 피브레이트는 고TG·저HDL 환자의 심혈관사건 위험을 유의하게 낮춰 타깃치료 효과를 검증받았다.

스타틴에 더해지는 피브레이트 병용요법의 임상혜택을 검증한 임상연구는 ACCORD-Lipid가 대표적으로, 피브레이트의 지질인자 표적치료 임상혜택을 단적으로 보여준 사례로 관심을 끌었다. 전반적인 결과는 기대에 미치지 못했다. 심바스타틴으로 치료받고 있는 제2형 당뇨병 환자들을 페노피브레이트와 위약군으로 나눠 치료·관찰한 결과, 심혈관사건 발생빈도가 10.52%(연간 2.2%) 대 11.26%(연간 2.4%)로 유의한 차이를 보이지 않았다.

하지만 연구팀은 특정 하위그룹의 결과에 주목했다. TG가 200mg/dL를 초과하고 HDL 콜레스테롤은 35mg/dL 미만으로 낮은 하위그룹을 별도분석한 결과, 피브레이트 병용군의 심혈관사건 빈도가 스타틴 단독군에 비해 30% 가까이 감소한 것. 통계적 유의성의 기준인 P값이 0.03으로 피브레이트의 추가적인 임상혜택에 유의성을 부여할 수 있는 수치였다. 한편 메타분석에서는 피브레이트를 통해 심혈관사건 위험을 13%까지 감소시킬 수 있으며, 이 같은 효과는 TG 수치가 200mg/dL 이상으로 높은 환자들에서 가장 두드러지는 것으로 보고된 바 있다(Lancet 2010;375;1875-1884).

서울대병원 순환기내과 김효수 교수는 “복합형 이상지질혈증 환자들은 스타틴으로 잘 치료받고 있더라도 잔여 위험도를 고려해 피브레이트를 사용해야 한다”며 “스타틴과 피브레이트만으로도 90% 정도의 지질이상 환자들을 커버할 수 있을 것”이라고 말했다.